狼疮性肾炎的治疗现状

踏**牛

狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）的严重并发症。过去50年，随着治疗方法的发展，尤其是免疫抑制疗法的出现，LN患者的预后取得显著提高。但近期有研究表明，自2000年以来，LN预后未取得进一步改善，已停滞不前，可能是因为目前的治疗方法（诱导和维持治疗）的有效性具有一定的有限性或不良反应。

治疗

近期美国，欧洲和国际上发布的LN管理指南和治疗共识共有6个。本文重点讨论了美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会（ERA-EDTA）的指南推荐意见。

辅助药物治疗

ACR和EULAR/ERA-EDTA指南推荐LN患者应给予以下几种辅助药物治疗：（1）羟氯喹（HCQ），（2）肾脏保护剂，和（3）他汀类药物。HCQ副作用风险很低，患者获益较高。HCQ不仅可降低SLE复发率，还可减缓肾损伤，血栓形成，高血糖和高脂血症进展。HCQ相关副作用较少见，但最常见和最严重不良反应为视网膜毒性导致的不可逆性视力丧失。因此，患者应定期由专业眼科医生进行眼底检查。慢性肾功能不全、ESRD患者，HCQ 的用药剂量尚不明确。即使减少HCQ用药剂量也可增加视网膜损伤风险，以及神经肌肉毒性。尿蛋白> 0.5 g/天者推荐使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂。SLE、LN患者心血管事件风险增加，因此，他汀类降脂药可用于控制低密度脂蛋白< 100 mg/dl。

免疫抑制治疗

II型狼疮性肾炎目前尚无理想的治疗措施。肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂可用于治疗蛋白尿，但免疫抑制剂的作用尚不清楚。

虽然ACR指南不推荐II型LN使用免疫抑制剂，但EULAR/ERA-EDTA指南推荐，蛋白尿>1 g/天或尿棘红细胞者可口服中小剂量糖皮质激素+硫唑嘌呤治疗。

III型或IV型增生型肾小球肾炎，ACR指南和EULAR/ERA-EDTA指南均推荐：口服中剂量糖皮质激素+静脉滴注环磷酰胺或麦考酚吗乙酯（MMF）诱导治疗，伴或不伴静脉冲击甲强龙初始治疗。

根据种族背景和疾病程度可选择给予以下2种方案中的1种静脉注射环磷酰胺：白种人通常给予低剂量方案：环磷酰胺，500 mg/2周，持续3个月；黑人通常给予高剂量方案：0.5-1 g/m2/月，6个疗程。鉴于环磷酰胺可诱发膀胱和血液系统恶性肿瘤，女性卵巢功能衰退，以及越来越多的证据表明MMF疗效优于环磷酰胺，MMF可作为诱导治疗的首选药物。此外，环磷酰胺和MMF都可能导致胎儿畸形，育龄妇女服用该药应确保妊娠检查阴性，且积极避孕。环磷酰胺诱发卵巢衰竭的风险随着年龄的增加而增加，应考虑使用保护卵巢的药物，如**释放激素激动剂。

维持治疗，ACR和EULAR/ERA-EDTA指南均推荐使用MMF或硫唑嘌呤，伴或不伴低剂量糖皮质激素。诱导治疗后的患者，MMF可作为维持治疗的首选药，因MMF防止疾病复发的有效性高于硫唑嘌呤。对于维持治疗的时间，目前尚未有统一共识；EULAR/ERA-EDTA推荐完全缓解（蛋白尿< 0.5 mg/天，肾小球滤过率恢复正常）后维持治疗2年。

V型狼疮性肾炎，所有指南均推荐使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂和MMF治疗蛋白尿。

治疗应答和肾脏结局

密切监测患者治疗应答率和不良反应。肾脏完全应答定义为：蛋白尿显著降低(< 0.33-1.0 g/天)，或肾小球滤过率稳定(基线水平的15%-25%)，和/或尿沉渣正常(红细胞 < 5-10，无管型)。诱导治疗后完全应答较为少见，部分应答或无应答较常见。使用现有的诱导治疗方案，III型 或 IV型LN的完全应答率< 60% 。而获得完全应答者，近50%的患者出现复发，复发率为5-15年/100 人年。第5,10,15年进展为ERSD的风险分别为11%,17%,和22%(95% CI 10%-12%,16%-18%,20%-23%),IV型LN患者风险最高，近44的患者在第15年进展为ERSD。完全应答者10年存活率比部分应答或无应答者的高2-3倍；无应答者预后最差。

不良预后的危险因素

患者相关因素

治疗依从性：治疗依从性差—在LN患者中较为普遍，对预后有显著的负面影响。有研究表明，依从性差与复发率，住院率增加，肾脏应答不良相关。LN患者依从性的评估较难，但最新研究表明，血清HCQ水平持续在500-2000 ng/ml 之间与SLE 疾病活动度中度增加相关。然而，测量血清HCQ水平并非常规临床实践，只能提供定量评估患者依从性和/或调整用药剂量。此外，患者教育程度和行为支持也是增加依从性的潜在有效的干预措施。

遗传因素：最近有研究表明，肾脏不良预后与遗传因素相关。目前已经发现的LN相关基因有BLK，STAT4，TNFS4，IKZF1，IRF5，TLR9，TNFAIP3，TNIP3，ACE，KLK，FCGR2A，FCGR3A，FCGR3B和ITGAM。

临床指标：免疫抑制治疗后出现高血压，血肌酐升高，蛋白尿，抗双链DNA抗体持续升高和补体水平降低均预示预后不良。但是，早期蛋白尿降低与肾脏保护相关。研究表明，如果蛋白尿在3,6,12个月内降至< 0.5 g/天，则肾功能保护的阳性预测值可达90%。

治疗相关因素

糖皮质激素和长期免疫抑制治疗可导致较多副作用。研究表明，相比对照组，接受糖皮质激素治疗的LN患者严重感染风险最高(风险比 1.51；95% CI: 1.43-1.61) ，其次为接受免疫抑制治疗的患者(风险比 1.11；95% CI: 1.03-1.20)。为降低感染风险，可在开始免疫抑制治疗前，按照EULAR风湿免疫性疾病接种指南为患者进行接种。免疫抑制患者应避免接种活疫苗，定义为服用（1）强的松> 20 mg/天，（2）硫唑嘌呤> 3.0 mg/kg/天，或（3）任意剂量的环磷酰胺或MMF。病情稳定期推荐接种灭活疫苗，如流行性感冒，肺炎球菌，乙肝和HPV。不推荐卡介苗接种。

长期使用糖皮质激素是LN治疗的一大挑战。糖皮质激素具有较多副作用，包括骨质疏松性骨折，缺血性坏死，糖尿病，白内障，青光眼，和早熟。但是，鉴于该药可迅速起效，依然被用作LN诱导治疗和复发治疗的主要药物。 为防止骨性相关并发症，ACR专家小组推荐所有接受糖皮质激素治疗的患者均应评估跌倒风险，戒烟，限酒，避免运动过度，摄入足量的钙和维生素D。临床检测25羟基维生素D水平和基线骨密度。ACR推荐易碎性骨折患者，骨折高危患者或长期使用糖皮质激素的患者应给予抗骨质疏松药物治疗。

小结

ACR和EULAR/ERA-EDTA推荐：新发或复发LN患者应进行密切监测，至少每3-6个月定期进行肾脏常规检查；诱导治疗：大剂量糖皮质激素+环磷酰胺或 MMF以取得6个月内肾脏完全应答；维持治疗：MMF或硫唑嘌呤。相比环磷酰胺，MMF药物毒性较小，预防疾病复发方面优于硫唑嘌呤，是首选治疗药物。

LN患者还应服用其他药物以控制蛋白尿，如羟氯喹，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂；以及他汀类药物控制低密度脂蛋白< 100 mg/dl和降压药控制血压< 130/80 mmHg。计划妊娠的女性应咨询LN和药物的潜在并发症，因多数药物对胎儿发育具有毒性作用。

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