库欣病的治疗进展

踏**痕

来源：中国综合临床

作者：天津医科大学总医院泌尿外科       陈文轩    李黎明

库欣病由Harvey Cushing于1932年首次提出，是指垂体ACTH腺瘤或垂体ACTH细胞增生分泌过量促肾上腺皮质激素，导致双侧肾上腺皮质增生而出现高皮质醇血症。约占库欣综合征的70%，年发病率为每百万人0.7～2.4例，发病高峰年龄为30～40岁，男女比例约为1：8。未经治疗的库欣病患者常合并严重的心脑血管疾病及代谢紊乱，病死率明显高于正常人群。库欣病的治疗目标是恢复皮质醇的正常分泌，使疾病得到长期控制并避免复发。近年库欣病的治疗取得一定的进展，但仍充满挑战性，本文就库欣病的治展综述如下。


一、经蝶窦垂体腺瘤切除手术

1．经蝶窦垂体腺瘤切除术的疗效：经蝶窦选择性垂体腺瘤切除是库欣病治疗的首选方法，术后缓解率可达68.5%～94.0%。不同研究报道的缓解率差异较大，除与腺瘤的大小和定位、生长方式以及手术技巧有关外，还与采用不同的缓解率标准以及随访时间有关。术前MRI诊断明确的垂体微腺瘤术后缓解率可达72.3%～100%，而术前MRI阴性或可疑的库欣病术后缓解率仅有64.7%～71.4%。非侵袭性生长的微腺瘤术后缓解率为70%～90%，而侵袭性生长的大腺瘤缓解率则仅有25%～50%。Hammer等以术后1周内基础血皮质醇水平<140 nmol／L或术后6个月内低或正常的血、尿皮质醇水平，临床症状缓解，做为术后缓解的标准，缓解率为82%(236／289)。Alexandraki等以术后2周内血皮质醇水平<50 nmol／L做为评价标准，术后缓解率只有49%。

2．经蝶窦垂体腺瘤切除术后无缓解的治疗：对经蝶窦垂体腺瘤切除术后无缓解的病例，一些学者建议术后短期内再次行经蝶手术。手术方式包括垂体半切除术和垂体全切除术，38%～67%的患者可获得缓解。术后早期再次手术的优点是可以避开垂体内瘢痕的形成及解剖结构的改变，减少脑脊液漏、尿崩及垂体功能减退等并发症的发生。缺点是可能导致部分术后延迟缓解的病例接受了不必要的再次手术。一组620例接受经蝶手术的库欣病患者有35例(5.6%)术后平均38 d血皮质醇水平降至正常。Hameed等对16例首次经蝶手术无缓解患者中的10例术后1周内行再次经蝶手术，其中7例术后获得缓解，而且没有出现并发症；6例未接受再次手术患者随访1年未发现有延迟缓解者。

3．经蝶窦垂体腺瘤切除术后的复发：经蝶术后缓解的库欣病患者5年复发率为5%～10%，10年复发率为10%～20%。术后血皮质醇水平极低或不能测出者复发率可以低至4.3%。但Yap等认为，即使术后近期血皮质醇水平极低甚至需要糖皮质激素替代治疗的患者，仍有高达11.5%的复发率。与垂体微腺瘤相比，垂体大腺瘤术后更易复发，且复发时间更早。复发的患者可选择再次经蝶手术，术后缓解率46%～71%。因此库欣病患者经蝶垂体腺瘤切除术后应长期随访。

二、放射治疗

垂体放射治疗做为库欣病的二线治疗方案，疗效是肯定的。对经蝶术后无缓解或缓解后复发，MRI检查显示为空泡蝶鞍，未见肿瘤或肿瘤主要位于海绵窦内者，可选择垂体放射治疗。有分次体外照射治疗或立体定向放射手术治疗两种方式。两者疗效相似，后者优点是起效较快，不良反应较少。英国有些专家把垂体放射治疗列为首选之一，尤其是对儿童患者。腺瘤位于视路附近且体积较大时可选择分次体外照射治疗，缓解率10%～83%。立体定向放射手术治疗主要适用于微小腺瘤或海绵窦内残留的局限性腺瘤，缓解率大约50%。传统外照射放疗总剂量为45—54 Gy，分次给予。立体定向放射手术治疗通常只照射1次，边缘剂量15—32 Gy。放射治疗的缺点是起效较慢，放射治疗后6个月至数年(平均3年)方可出现缓解，在放疗起效之前应给予药物辅助治疗。并发症主要是垂体功能减退，分次体外照射的发生率超过50%，立体定向放射治疗则高达66%。两种放射治疗方式都可能在短期控制后复发，必须密切随访。

三、肾上腺切除手术

肾上腺切除是库欣病的二线治疗方案，应严格掌握适应证。适应证包括：(1)药物治疗无效且伴有持续高皮质醇血症的库欣病患者；(2)对药物治疗不耐受；(3)放疗失败且不接受药物治疗；(4)希望保留生育能力的年轻女性库欣病患者。手术方式包括肾上腺次全切除和双侧肾上腺全切除。前者优点是可有效降低皮质醇水平，又可避免术后出现肾上腺危象及发生Nelson综合征，缺点是残留的肾上腺仍有再次增生而出现高皮质醇血症的可能；后者优点是能快速控制高皮质醇血症，缺点是术后需终身激素替代且有发生Nelson综合征的风险。肾上腺切除采用腹腔镜微创技术具有创伤小、恢复快的优点，是首选手术入路。既往有上腹部手术史者，经腹腔径路腹腔镜肾上腺手术属于禁忌，但可行经腹膜后入路腹腔镜肾上腺手术；既往有肾上腺次全切除手术史者，腹膜后径路则属禁忌，但仍可行经腹腔径路腹腔镜残余肾上腺切除。为减少双侧肾上腺全切后的激素替代和Nelson综合征的发生，可进行自体肾上腺种植或带血管自体肾上腺移植。自体肾上腺种植的长期随访结果表明，其成功率为20%～35%。带血管自体肾上腺移植短期移植成活率为80%～100%，远期疗效尚待观察。

四、药物治疗

1．药物治疗的指征：近年来不断涌现的新药给库欣病的药物治疗带来广阔的前景，但不可否认的是，药物治疗仍然是库欣病的二线治疗选择。药物治疗指征包括：(1)伴有严重高皮质醇血症库欣病患者的术前准备，降低麻醉风险；(2)放射治疗完全起效前的辅助治疗；(3)经蝶手术和放疗失败患者的治疗。有学者提出在考虑双侧肾上腺切除之前必须进行药物治疗。但对伴有严重高血压、糖尿病、骨质疏松及代谢紊乱合并症的库欣病患者，由于药物治疗和放疗起效较慢，可早期行双侧肾上腺切除手术。极少数伴有转移的库欣病患者，药物治疗也是一种有效的姑息性治疗方法。

2．抑制皮质醇合成的药物：酮康唑是目前治疗库欣病最常用的药物之一，通过抑制17α、18α羟化酶和C17-20裂解酶降低皮质醇和性激素的合成。Meta分析表明，每日400～1200 mg酮康唑，93%的患者皮质醇水平恢复正常。最常见的副作用是肝功能损害，用药期间必须监测肝功能。因具有潜在的男性胎儿致畸作用，不推荐妊娠期间服用。美替拉酮通过抑制1lβ羟化酶活性来抑制类固醇激素的合成，但降低的皮质醇可以**ACTH的合成和分泌，拮抗药物的作用。起始剂量250 mg，3次／日，最大量可至每日6 g，有效率75%一83%。副作用有胃肠道不适、头晕、皮疹、高血压、水肿、低血钾等。米托坦对肾上腺皮质细胞有直接破坏作用，因而作用持久，被称为“药物性肾上腺切除，适用于各种病因的库欣综合征。一组46例库欣病患者，每日4—12 g米托坦治疗，8个月内83%的患者获得缓解。严重的副作用限制了米托坦的应用，目前仅作为酮康唑或美替拉酮治疗无效的二线用药。最常见的副作用是恶心和高胆固醇血症，由于致畸作用，孕妇忌用。

3．多巴胺受体激动剂：多巴胺受体激动剂通过2型多巴 胺受体抑制ACTH的分泌。溴隐亭有效率仅为4%一23%。20例库欣病患者接受每周平均3.5 mg卡麦角林治疗，随访1年，40%患者尿游离皮质醇水平维持正常，并且耐受性良好。另一组30例库欣病患者每周平均2.1 mg卡麦角林治疗，30%患者尿游离皮质醇水平长期(1～5年)维持正常。卡麦角林是否会诱发心功能衰竭目前仍有争议，因此，卡麦角林治疗库欣病的有效性和安全性仍需大样本、多中心的研究。



4．生长抑素类似物：体外试验证实鼠垂体促肾上腺皮质激素细胞表达多种生长抑素受体，主要通过2型和5型受体调节ACTH分泌。但临床研究显示生长抑素类似物奥曲肽和兰

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你好，我是一名库欣综合患者，病历特征罕见，在瑞金医院，多年求解未果，不知能否来你院看看，谢谢！