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[甲状腺疾病] 误诊案例,,,

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发表于 2016-7-28 06:29 | 显示全部楼层 |阅读模式

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误诊案例:嗜异性抗体导致促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和肾素检测异常

病例介绍一名 40 岁的男子因为肺炎被收住院(意大利波尔查诺医院)。该患者罹患先天性大动脉转位,并且伴随小儿脑瘫癫痫和呼吸功能不全,体重只有 33 kg,血压为 90/50 mmHg。
该患者接受头孢曲松钠 2 g/d 治疗,一周之后,肺炎症状得以缓解,C 反应蛋白和白细胞计数也恢复正常。
其他检验指标包括:促甲状腺激素(TSH)59.7 μIU/mL (参考范围 [RR]: 0.4–4.4 μIU/mL), 同时,检测游离甲状腺素 (FT4) (RR: 2.2–4.4 pg/mL) 和游离三碘甲状腺原氨酸 (FT3) (RR: 9–17 pg/mL),两个指标都在正常范围内;进一步检测抗甲状腺球蛋白抗体 (RR: < 115 IU/mL),结果为高于参考范围上限;抗甲状腺过氧化物酶抗体 (RR: < 34 IU/mL):在正常范围内。上述所有检测均在雅培 Architect 全自动免疫分析仪上完成。
患者出院后,遵医嘱,服用甲状腺素 25 μg/ 天,之后剂量增至 50 μg/d。然而,由于之后检测 TSH 仍然持续增高,甲状腺素的剂量又从 75 μg/d 增至 125 μg/d。对患者进一步进行了脑部核磁共振检测,没有发现垂体大腺瘤。
治疗大约 5 个月之后,患者的母亲看到患者的不适反应,决定停止治疗。在与病理医生交流之后,患者母亲声称,母亲的「直觉」告诉她,甲状腺素治疗并不起作用,是不恰当的治疗。
2 个月之后,患者因为癫痫恶化再次求医,这次的接诊医生是另外一位内分泌医生。检验结果显示促肾上腺皮质激素 (ACTH, RR: 4.7–48.8 pg/mL) 和肾素 (RR:2.8–39.9 μIU/mL)两项指标升高。这两项检测由索林公司免疫分析仪完成。同时,使用液相色谱 - 串联质谱技术检测皮质醇和醛固酮,结果正常。另外,使用 RSR 公司的抗 21- 羟化酶抗体检验试剂检测,羟化酶抗体水平升高(1.7 U/mL;RR: <1.0 U/mL)。
基于这些内分泌检验结果,医生做出了如下诊断:患者由于自身免疫性肾上腺炎,导致亚临床的甲状腺功能减退和肾上腺功能不全。这位医生给患者开具 25 μg/d 的氟氢可的松和 15 mg/d 的氢化可的松治疗。
在开始新的治疗方案之前,这位母亲又咨询了该医院的检验实验室。因为她相信她的「直觉」,她怀疑这一系列的检验结果可能源于检测系统的问题。同时,考虑到之前患者对甲状腺素治疗没有应答,检验医师也开始怀疑是由于检测结果的失真而导致的错误诊疗。此外,这位母亲还提供了儿子几年前在澳大利亚和德国做的检测,都显示 TSH,FT4 和 FT3 在正常范围内。
所有怀疑都指向了一开始患者进行 TSH 检测的雅培免疫分析系统。于是,检验医师又在不同的免疫检测系统(罗氏公司和西门子公司)上进行这些内分泌指标的检测。所有的检测结果显示,这些指标都在正常范围内。因此,对雅培 TSH 检测结果的怀疑是有根据的,可能存在有干扰物质,干扰雅培 TSH 的检测。
为了证实这一假设,患者血清先由一种名叫 Scantibodies 的试剂预处理,这种试剂可以消除血清中人抗动物抗体(HAAA)的干扰,然后再由雅培进行检测 TSH。雅培复测结果显示,患者的 TSH 确实是正常的。
除了 TSH,患者的 ACTH 和肾素也升高了,ACTH 在 4 周内出现了 5 倍幅度的升降,而皮质醇并没有跟随 ACTH 而发生波动。如果检测结果正确的话,这种情形反映了肾上腺对 ACTH 不相称的反应。对这种不寻常的结果组合,唯一而牵强的解释就是,患者有自发性 ACTH 产生的同时,伴随肾上腺功能不全。由于肾素并未对醛固酮有应答,患者血浆肾素水平也升高了——所有这一切,都让人怀疑 ACTH 和肾素的检验结果也可能被 HAAA 干扰,而皮质醇和醛固酮的检验结果不太容易受到 HAAA 的影响,因为它们是用液相色谱 - 串联质谱技术检测的,样本中的大部分干扰物质对这种高大上的检测技术不起作用。
不出所料,患者血清经 Scantibodies 预处理后,使用索林的检测仪进行复检,ACTH 和肾素的化验结果也恢复正常。根据这些事实,患者肾上腺功能不全的诊断也基本被排除。
造成误诊的「罪魁祸首」
由于 TSH、ACTH 和肾素均属于双抗体夹心的「三明治」免疫学检验项目,最容易受到干扰的原因就是一样本中的嗜异性抗体,包括人抗动物抗体(HAAA)。很多文献报道,HAAA 经常对免疫学检验造成干扰,特别是采用了双抗体夹心的「三明治」免疫学检验项目更易受其影响,而我们对这种干扰又往往浑然不知。HAAA 可能是由于人类接触动物性抗原而产生,并且可以长期存在于人体。最常见的 HAAA 是人抗鼠抗体。
据估计,人群中有 1%-80% 携带 HAAA。肿瘤患者由于免疫系统的激活,可能更容易产生 HAAA,微生物感染也经常导致人体产生「多特异性抗体」(polyspecific antiboodies)。HAAA 常常能在试剂盒里的捕获抗体和检测抗体之间搭上一座桥,从而导致假阳性信号的产生,导致检验结果假阳性或被高估。最近一项研究显示,170 项不同的检验项目中,91 项可能会受到 HAAA 的干扰。
对临床医生的启示
临床实践中,我们很少有精力去考虑和鉴定 HAAA 对检验的影响,这势必会导致一些患者被错误诊断和治疗。本案例中,患者本来甲状腺功能正常,却被用甲状腺素治疗了数月。此外,要不是他母亲伟大的「直觉」,他还可能还要接受糖皮质激素的治疗,而患者的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴功能是完全正常的!
不正确的诊断和治疗方案都是建立在不准确的检验结果基础之上的。这一案例凸显了检验医生和临床团队良好沟通的必要性。很多内分泌科、传染科抑或其他内外科的医生,对检验项目的原理并不知晓,很多医生对检验结果不加分析,盲目使用。而通晓检验技术原理正是检验医生的长处,临床医生应该多与检验科沟通,使检验科将通晓技术的这一长处发扬光大,最终的受益者是我们的患者。
对试剂生产商的警示
包括雅培、索林这种全球一线试剂公司在内,检验试剂生产商应该采取措施,将 HAAA 造成的不良影响降至最低。改进试剂的方法有多种。
第一,可使用封闭试剂(如非免疫血清、多克隆 IgG 等)来提高试剂检测的特异性。封闭试剂的使用可以将嗜异性抗体的干扰从 2%-5% 降低至 0.2%-2.5%。
第二,目前全自动免疫分析系统追求快速高通量检测,但免疫反应的孵育时间如果过短,则不能对嗜异性抗体进行充分的封闭,因此可延长孵育时间,来充分消除嗜异性抗体的干扰。
第三,需要认识到,使用鼠源性的单克隆抗体试剂更容易受 HAAA 的干扰。
对检验科工作者的启示
遇到怀疑有 HAAA 干扰的结果,可以进行如下处理:
第一,稀释后重新测定,如果有嗜异性抗体的干扰,则检测结果将不会遵循线性的动态变化,进行线性回归分析,则有助于发现 HAAA 的踪迹。
第二,使用不同生产商的试剂复测,如果另一种检测结果是正常的,则高度怀疑第一种检测试剂受 HAAA 干扰;
第三,对样本进行预处理,比如使用含有 Scantibodies 的嗜异性抗体阻断采血管进行样本采集。第四,在发送免疫学报告之前,要在备注中详细注明这些检验项目可能会受到嗜异性抗体的干扰,让临床医生知晓潜在的误诊的可能。



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