[爱爱医14周年庆一病例征集]32：咳喘1年，加重10余天（答案公布！）

a****生

1.临床资料：
一般情况：患者，男，70岁，农民。
主诉：咳喘1年，加重10余天。
现病史：患者1年前因受凉后开始咳嗽·、气喘、胸闷、咳白色痰，无咯血、胸痛，无流涕、喷嚏症状。病后，在当地按“感冒”治疗好转后，上述症状时有发生，伴低热，体温在37-38°C之间，不伴畏寒、寒颤等症状。曾到结防院门诊，给予相关检查与拍片，排除了肺结核。在外应用抗生素抗感染、化痰等治疗，咳喘症状可缓解，但时轻时重。10于天前无明显诱因上述症状再次加重，咳嗽频繁，自感憋气加重，不愿活动。间伴发热，高38°C，发热时全身关节疼痛，热退时，关节疼痛消失。为求进一步诊治，于今日转来诊。发病以来，饮食睡眠尚可，喜欢静处，不愿活动。
既往史、个人史：32年前患过“脑膜炎”。现已治愈。吸烟史28年。不嗜酒。余无其它可稽。
家族史：父母已去世，死因不详。家族成员中否认传染病及家族性遗传病病史。
查体：T38°C，P104bpm，R26bpm，BP110/80mmHg。老年男性，慢性病容，发育正常，营养一般，神志清，精神不振，自动**，查体合作，全身皮肤无黄染及出血点，浅表淋巴结未触及肿大。头颅发育无异常，毛发斑白，五官端正，眼睑无浮肿，结膜无充血、水肿，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，耳鼻无异常，无鼻中隔偏曲，鼻道通畅无分泌物，各副鼻窦区无压痛，口唇轻度紫绀，咽部无充血，双扁桃体无肿大，颈软，气管居中，甲状腺无肿大。颈静脉未见充盈。胸廓对称无畸形，双侧呼吸运动相等，节律匀称，语音震颤觉正常，双肺叩呈清音，听诊：两侧肺呼吸音粗，肺底及腋下区均可闻及爆裂性罗音(Velcro罗音)。心前区无隆起，心尖搏动局限，无震颤，心界无扩大，心音低钝，心律104bpm，心律齐，心前区可闻及II/6级吹风样收缩期杂音，P2＞A2。腹部平软，腹壁静脉不显露，无胃肠型，全腹无压痛，未触及包块，肝脾肋下均未触及，腹水征（-），肝区及双肾区无叩击痛。肠鸣音正常。腹部未闻及血管杂音。**及外生殖器拒查，脊柱四肢无畸形，双下肢无浮肿，各关节无红肿，活动无障碍，可见明显杵状指（趾）。神经系统检查未见异常。

辅助检查：血常规：WBC:15.10×109/L N:31 % L69 % Hb:131g/L  PLT326×109/L；尿、粪便常规无异常；血沉70mm/h;CRP阳性。ANA：（-）；肝肾功正常，HBsAg（+）；K+4.7mmol/L，Na+127.5mmol/L，Cl-102mmol/L，GLU4.6mmol/L，血脂无异常；血气分析：在Hb131g/L，FiO2 21%，T38°C条件下，HCO3-21.5 TCO2 22.5 BEb-1.2 SBC23.9 SO2c95% PH7.424 PCO232.8 PO277 Aa-O2 32.4;胸部X片：双肺弥漫性病变。双肺布满斑点状、片状影，双上肺以版片状影及结节状影为多，下肺以斑状网格状影及小节结状影为多，密度不均，致双肺普遍性密度降低，心脏影轻度扩大，边缘模糊，与肺门病变重叠，边缘不清。痰找癌细胞3次：均未找到。心电图：窦性心动过速，继发ST-T改变。

2.讨论以下问题：

（1）本例的诊断是什么？

（2）基层对于本病的非药物治疗有哪些措施？

（3）请说说目前该病疗效确切的药物治疗方法。

a****生

活动尚未结束，欢迎积极讨论！

a****生

公布答案:
本例诊断：老年特发性肺间质纤维化

a****生

3.讨论
客观地说，目前临床医生对纤维化性肺疾病仍知之甚少：病因和发病机制不清楚；在诊断和判断病情、预后方面仍存在很多困惑；重要的是，至今未找到确定有效且不良反应小的治疗药物。然而，这并不等于临床和科研工作毫无建树。
按照有无病因可查，可将这类疾病大体分为特发性和继发性肺间质纤维化，其中特发性间质性肺炎(IIP)是病因不明的间质性肺疾病的重要组成部分。
2002年，美国胸科学会、欧洲呼吸学会首次发表“专家共识”，将IIP分类进行调整，首次区分临床和病理诊断。
2011年美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）/日本呼吸学会（JRS）/拉丁美洲胸科协会（ALAT）联合颁布了IPF治疗指南，是重要的IPF诊治的里程碑式文件。
2013年9月，《美国呼吸与危重症医学杂志》发表IIP最新分类：主要的特发性间质性肺炎、少见的特发性间质性肺炎和未分类的特发性间质性肺炎。
2015年，ATS / ERS / JRS /ALAT 联合颁布了2015版IPF治疗指南，是对2011版指南的更新，对原有治疗措施进行了再评估，并增加了新药治疗的推荐意见。在本版指南中虽然没有强推荐用于IPF治疗的药物，但有条件推荐了一些新的药物，如吡非尼酮、尼达尼布以及抗酸治疗。
2016年，《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》在《中华结核和呼吸杂志》第六期杂志上发表。对我国的诊断与治疗起到了规范化指导，也与国际接轨。有利于国际间交流。
间质性肺疾病诊断需要临床、影像学和病理学家共同努力才能达成，而且应掌握肺活检适应证。2011年发表的IPF诊治指南明确指出，影像学确诊的病例无需行肺活检即可诊断。但诊断IIP还需排除已知诱因，如职业因素、吸入因素、胶原血管病和药物等。
目前尚无肯定有效的IPF治疗药物，对症治疗、吸氧、康复锻炼、防止并发症是可用的策略。《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》指出：非药物治疗方法有：戒烟、氧疗、机械通气、肺康复（内容包括呼吸生理治疗，肌肉训练(全身性运动和呼吸肌锻炼)，营养支持，精神治疗和教育）、肺移植等。
药物治疗：尚无肯定显著有效的治疗药物。根据近年来的随机对照临床试验的结果，结合我国临床实际情况，可以酌情使用下列药物。
(1)吡非尼酮：吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性。推荐轻到中度肺功能障碍的IPF患者应用吡非尼酮治疗。重度肺功能受损的IPF患者服用吡非尼酮治疗能否获益，以及药物服用的疗程需要进一步研究。
(2)尼达尼布：是一种多靶点络氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板衍化生长因子受体、血管内皮生长因子受体及成纤维细胞生长因子受体。尼达尼布能够显著地减少IPF患者FVC下降的绝对值，一定程度上缓解疾病进程，希望可为IPF的治疗增加选项。推荐轻到中度肺功能障碍的IPF患者应用尼达尼布治疗。重度肺功能障碍的IPF患者服用尼达尼布治疗能否获益，以及药物服用的疗程需要进一步探讨。
(3)抗酸药物：IPF合并高发的胃食管反流病，其中近半数患者没有临床症状。应用抗酸药物包括质子泵抑制剂或组织胺2受体拮抗剂，可能降低胃食管反流相关肺损伤的风险。虽然没有足够的证据证实抗酸药物治疗能够延缓IPF肺功能的下降，抗酸治疗也不能降低IPF患者的全因病死率或住院率。IPF抗酸治疗的有效性和安全性以及与抗纤维化治疗药物的相互作用，需要进一步研究。
(4)N－乙酰半胱氨酸：N－乙酰半胱氨酸能够打破黏蛋白的二硫键，降低黏液的黏稠度；高剂量(1 800 mg/d)时，N－乙酰半胱氨酸在IPF患者体内可以转化为谷胱甘肽前体，间接提高肺脏上皮细胞衬液中谷胱甘肽水平，起到抗氧化作用。N－乙酰半胱氨酸单药治疗可以改善IPF患者的咳痰症状，长期服用安全性好。在临床试验中，N－乙酰半胱氨酸单药治疗，对IPF患者FVC的下降没有延缓作用，不能提高生活质量，也不能降低IPF急性加重频率和病死率，但对于部分TOLLIP基因表型的IPF患者，N－乙酰半胱氨酸有一定疗效。并且，N－乙酰半胱氨酸联合吡非尼酮治疗中晚期IPF患者优于单用吡非尼酮。对于已经应用N－乙酰半胱氨酸单药治疗的IPF患者，可以维持治疗。

a****生

接上楼内容：
同时中国专家共识就不推荐使用的药物或治疗方案还作出了如下具体规定，在此，一并引用，与大家共同交流：

下列药物或治疗方案对于大多数IPF患者不推荐使用，医生应根据临床情况酌情掌握。
(1)**、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗：糖皮质激素(以下简称激素)联合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸曾经被认为是IPF的'标准治疗'。IPF以肺纤维化改变为主，激素联合免疫抑制剂治疗缺乏理论依据。三药联合治疗IPF患者，不能延缓疾病进展却伴有诸多的副作用，或使原有合并症如糖尿病、心脑血管疾病和骨质疏松等恶化。不推荐应用**、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗稳定期的IPF。
(2)抗凝药物：肺纤维化形成中伴随着血管内皮的损伤，凝血系统激活、纤维蛋白沉积和纤溶异常。口服华法林治疗IPF有可能增加病死率、出血等副作用。对于没有合并静脉血栓栓塞症或心房颤动的IPF患者，不推荐长期应用抗凝药物治疗。
(3)西地那非：西地那非是一种磷酸二酯酶5抑制剂，能够改善IPF患者的生活质量，但是不能延缓IPF疾病进展，也不能降低IPF急性加重频率或病死率，可能带来副作用和高昂的医疗花费。不推荐IPF患者应用西地那非治疗。
(4)波生坦和马西替坦：波生坦和马西替坦是双重内皮素－A、内皮素－B拮抗剂，用于肺动脉高压的治疗，均不能延缓IPF疾病进展或降低病死率。不管IPF患者是否合并肺动脉高压，均不推荐波生坦或马西替坦治疗。但是，合并肺动脉高压是IPF患者死亡的***危险因素，由于IPF合并肺动脉高压的治疗研究资料有限，需要探讨选择适当的药物治疗肺动脉高压，评估其有效性和安全性。
(5)伊马替尼：伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制PDGFR，抑制肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化和增殖，抑制细胞外基质的产生，发挥抗肺纤维化作用。口服伊马替尼不能延缓IPF疾病进展或降低病死率，可能带来副作用和高昂的医疗花费。不推荐IPF患者应用伊马替尼治疗。

a****生

4.病例总结：
老年肺间质纤维化发病年龄多在中年及以上，男性多于女性。起病隐匿，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。大多数患者双下肺可闻及吸气末爆裂音(velcro啰音)，超过半数可见杵状指(趾)。终末期可出现发绀、肺动脉高压、肺心病和右心功能不全的征象。目前病因和发病机制不清楚；在诊断和判断病情、预后方面仍存在很多困惑。随着对IPF疾病本质认识的不断深入，需要进一步规范IPF的诊断，对疾病进行评估，采取可能的治疗方案。肺移植虽好，但对技术要求高、移植后生存率不确定、供体肺脏稀缺、费用昂贵等因素，从客观上限制了肺移植在临床的实施。未来的治疗策略可能是针对肺纤维化不同靶点采用多种药物的联合治疗。组织多中心的随机对照研究是评价IPF新的治疗药物的重要手段。