高血压与肥胖：流行病学、病理生理及其降压治疗（二）（转）

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高血压与肥胖： 流行病学、病理生理及其降压治疗(二)
陈鲁原 鲁原心***

高血压是最常见的肥胖相关性疾病。德国的一项调查中，全科医师或内科医师所见到的高血压患者，约75%是超重或肥胖的。国内上海市高血压研究所分析2 274例高血压患者发现超重和肥胖者共占76.2 %，重庆市高血压研究所分析了1 863例高血压患者发现合并代谢紊乱者达80.6%。中国24万成人横断面调查资料汇总分析显示，超重(BMI≥24 kg/m2)者发生高血压的风险是正常体重者的3～4倍。超重和肥胖已经成为我国高血压患病率增长的又一重要危险因素。

其发生机制复杂，由多因素参与，目前仍无令人信服的阐述，因此治疗面临困境。其治疗涉及减轻体重和降压两个方面，最佳降压治疗方案目前并不确定，治疗效果也常常差强人意。

一、减轻体重治疗

1、减肥的降压机制
对超重的人，减肥能令血压降低。体重每减轻1kg，血压便下降2/1mmHg，而这一变化主要与内脏脂肪的减少相关。体重减轻可引起血容量降低，周围血管阻力不变，使静脉回流和心搏量减少。相关的研究结果表明，体重控制后，交感神经系统和RAAS的活性下调，心输出量减少，尿钠排泄增加，高胰岛素血症、高瘦素血症可以得到明显的改善。然而，从长远上看减肥的降压效应可能会减弱。肥胖患者能成功减轻体重并长期保持的仅占5％～10％，而且在这些成功者中，血压的下降也可能仅是暂时的。

2. 运动减肥
中强度有氧耐力运动：如步行、快跑步、骑自行车、游泳等大肌肉群参加的动。慢速长跑是消耗热量最多、减肥见效最快的项目。使 运动心律控制在110-150次/min，每次60min，其中达到适宜心律时间必须在30-40min以上。每周至少5天。运动应与饮食控制结合 ，否则运动后饮食的增加会抵消掉运动带来的益处。
各种控制体重的方法对血压的影响并不一致。减轻相同的体重，通过节食获得的收缩压下降幅度要优于减肥药。

3. 药物减肥
虽然在当前的高血压指南中，减肥药并没有作为可能的辅助治疗来讨论，但肥胖相关指南建议，BMI≥25kg/m2，经生活方式干预无效后，无肥胖相关并发症者，可以考虑减重药物治疗。FDA共批准5种可长期使用的减肥药，由于它们在国内都没有申请、注册，中国医生面临的一大尴尬是“无药可用”。
国际上公认的、有减肥效用但未纳入说明书的药物，主要是二甲双胍、阿卡波糖。二甲双胍的减肥力度小，不是每个人都有效。但因为这一药物进入临床已有60余年，在人群中充分暴露，大剂量使用的安全性是有保证的。加上有研究发现，认为其可能对心血管有保护作用，所以临床处方用于减肥的较多。阿卡波糖价格略贵。一些临床研究发现，它对亚裔人群有减肥作用。还有研究发现，胰高糖素-样肽（GLP）-1受体拮抗剂利拉鲁肽，以接近用于治疗糖尿病剂量的两倍，作为非糖尿病个体的减肥治疗，已完成2期临床试验。除非不考虑费用，用利那鲁肽减肥未必可行。

4. 代谢手术减肥
1966年，Edward Mason设计的胃旁路手术（gastric bypass）后经Ward Griffen改进的胃旁路-胃空肠Roux-en-Y吻合（LRYGB）奠定了其减肥手术“金标准”，而袖状胃切除的应用因其技术简单、易于推广、术后并发症少逐步受到重视。
随着对肥胖症和减肥手术作用机制的深入研究，人们发现减肥手术在控制病人体重的同时，其一系列与肥胖有关的并发症，包括高血压、高血脂、糖尿病、鼾症及睡眠呼吸暂停综合症、多囊卵巢综合症等等，均可得到显著的改善。例如，Dixon等研究了147例肥胖伴高血压的患者，发现术前平均血压为150/97 mmHg， 腹腔镜可调节胃束带术后12个月患者平均血压下降到127/76 mmHg，有55%的患者血压恢复到正常，31%的患者血压较前下降，但仍高于正常。Higa等发表了一篇关于LRYGB术后长达10年的随访调查报告，研究中242名患者术后平均多余体重减除率为57%，术前患有T2DM、高血压及血脂异常的患者在术后症状持续改善，其中76%的患者术前患有阻塞性睡眠呼吸暂停症状，术后得以改善和消失，10年中无手术相关的死亡病例发生。上述背景下促成了一系列新概念的诞生和“代谢外科”的发展。
2016年5月，第25届美国临床内分泌医师协会发表了《肥胖患者综合管理临床实践指南》。“2014肥胖共识”曾建议BMI≥40kg/m2，或BMI在35kg/m2-39.9kg/m2，且合并严重肥胖相关并发症的患者，可考虑减重手术。“2016肥胖指南”推荐不限于此。它建议生活质量受到较大影响的患者及BMI在30kg/m2-34.5kg/m2合并糖尿病或代谢综合征的患者，在个人有意愿的前提下，都可考虑减肥手术。
2016年5月《Diabetes Care》发表了被45个国际组织官方支持和认可的2型糖尿病代谢手术治疗联合指南。这一指南基于多项临床研究，表明胃肠道手术比任何生活方式干预或药物治疗能更好地改善血糖水平，甚至长期缓解疾病。
国内最早由上海长海医院的郑成竹教授将当时国际上较为流行的可调式胃捆绑术用于临床，随后包括袖状胃切除、胃旁路等一系列术式逐步被使用，并取得了良好的临床效果和社会效益。近年来，国内在此领域不断追踪国际上的研究成果，手术例数快速积累，形成了数家规范化的减重及代谢外科中心，并有数十家具有潜力的发展中心。

二、降压药物治疗

目前为止并没有令人信服的临床试验数据可以表明有任何一类降压药会优于其他降压药，所以在总的药物治疗原则上肥胖性高血压与非肥胖性高血压患者并没有差别。然而就病理生理学而言，肥胖相关性高血压应优先采用能增加胰岛素敏感性或减少新发糖尿病危险的降压药，避免会增加体重或加速糖尿病进展的药物。

1. ACE抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂
这两类RAAS阻断药物除能降压外，还有改善代谢与保护靶器官的作用，包括促进胰岛素敏感性，通过活化缓激肽一一氧化氮系统来增加GLUT4的移位，通过减少血管紧张素Ⅱ可使脂联素水平升高[2,3].血管紧张素受体拮抗剂(ARB)还可抵抗饮食诱导的体重增加，机制可能是诱发过氧化物酶体增生物激活受体(PPARγ)活性，促进PPARγ依赖的脂肪细从而增加脂联素，消耗卡路里。
2012年，欧洲高血压学会（ESH）与欧洲肥胖症研究学会（EASO）联合发布了一项关于肥胖与难治性高血压的声明，首次明确建议肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂可作为肥胖型高血压或肥胖合并难治性高血压的一线降压药物。美国高血压学会和肥胖症学会也于2013年发布肥胖相关性高血压的声明，提出血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）应作为肥胖相关性高血压的一线降压用药，小剂量利尿剂和钙拮抗剂亦可使用，但应避免使用β受体阻滞剂。还有研究提示，ACEI和ARB能促进产生体积更小且对胰岛素高敏感的脂肪细胞。

2. 利尿剂     
噻嗪类利尿剂可缓解肥胖相关性高血压患者的容量扩大状态，减轻前负荷、预防心脏扩大。但是过度利尿导致的容量收缩可激活交感神经系统和RAS，引起急性水钠潴留，加重高血压。

3.钙拮抗剂
最近 ACCOMPLISH试验比较了氨氯地平/贝那普利与氢**/贝那普利联合治疗有相当数量肥胖患者（两组平均BMI31.0 kg/m2）的高血压人群[95]。这项试验由于用氨氯地平/贝那普利联合可降低心血管死亡率而提前终止。用二氢吡啶类CCB治疗，肥胖患者比消瘦患者更 可能发生下肢水肿，这一发现是此类药一种潜存在的限制。

4.β-受体阻滞剂     
β-受体阻滞剂降低心输出量和肾素活性，这两者在肥胖患者常常是增高的。因此，毫不奇怪，β-受体阻滞剂单用或与α-肾上腺能受体阻滞剂联用治疗肥胖高血压个体，要比治疗瘦个体降压更有效。然而β-受体阻滞剂降压的使用受到了限制，特别是在没有心肾并发症的年轻肥胖高血压患者，与其对代谢和体重潜在的负面影响有关。一项荟萃分析显示，β-受体阻滞剂治疗组患者的体重比安慰剂对照组增加1．2Kg。β-受体阻滞剂导致体重增加和代谢异常的原因，可能是因为用药后减少了物理运动和肌肉血流量。某些新的β-受体阻滞剂兼有β-受体阻滞作用，代谢不良反应较少见。

5.α-受体阻滞剂
α-受体阻滞剂能改善胰岛素抵抗，但安全性似乎欠佳。在ALLHAT试验[6]中，多沙唑嗪增加了心血管病事件尤其是心力衰竭的风险。
肥胖相关性高血压患者常常需要两种或多种降压药物联合治疗，Narkiewicz为此提出了阶梯式治疗方案：起始用药为ACEI或ARB并逐渐增加剂量。如果血压不能达标，第二步是加用长效钙拮抗剂或小剂量噻嗪类利尿剂。如果仍然未能达标，第三步是ARB或ACEI、长效钙拮抗剂和小剂量噻嗪类利尿剂三种药物联合使用。第四步是增加噻嗪类利尿剂的剂量，第五步是增加低剂量β-受体阻滞剂(不与非二氢吡啶类CCB联用)、Ⅸ一受体拮抗剂或螺内酯，还可考虑咪激动剂。对于四联用药后仍然无法达到目标血压的患者，应该排除继发性高血压。当然，在降压治疗同时还必须进行积极的减肥治疗。

三、未来的研究方向

包括：发展有效的,针对于生活习性的预防和治疗肥胖的措施;
通过临床试验确定最有效的减少肥胖、高血压患者心血管疾病风险的药物；
积极、合理和规范性开展代谢手术减肥；
继续寻找肥胖、高血压表型的遗传因素。

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此消息发自iPhone版诊疗助手