糖尿病膀胱的发病机制（zhuan）

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  糖尿病膀胱(diabetic cystopathy, DCP)又称糖尿病神经源性膀胱尿道功能障碍（neuropathicvesicourethral dysfunction of diabetic NVUDD），DCP作为糖尿病引起的泌尿系统并发症，发病率高，占糖尿病病人的25%～85%，因诱发尿路逆行感染以及肾脏并发症，严重影响患者的生活质量。该病的发病机制主要有以下几点：
  （一） 神经源性损伤

1 Steers等报道，正常对照组38%的大鼠可以检测到脊髓以上的反射被充盈的膀胱所易化，而糖尿病大鼠无一例被易化，并且糖尿病大鼠缺乏脊髓反射。这一反射弧异常引起膀胱排空障碍。

2 糖尿病所致的周围神经损害，有髓纤维及无髓纤维（C纤维及自主神经之节后纤维及后根传导痛觉的传入纤维）均可受累。最初这些表现缺乏可见的感觉传入神经和副交感神经纤维的神经解剖学损害，但仅需4个月的糖尿病病程就会出现进行性轴突萎缩。具体表现在外周神经髓鞘水肿、变性、断裂而脱落；进行性轴突病变，运动终板肿胀；自主神经染色质溶解、胞浆空泡变性、细胞核呈现念珠状或者梭状断裂、空泡变性或者坏死。脊髓及其神经根萎缩或橡皮样变、髓鞘膜及轴突变薄、神经胶质纤维化伴空泡变性、前角细胞萎缩而代之以脂肪组织。骶诱发反应实验证实，**神经也有损害，导致其支配的肌肉功能和勃起功能障碍。

3 Nadelhaft等发现糖尿病时，膀胱传入神经的传导速度明显下降。糖尿病也引起支配膀胱的交感和副交感神经受损，因而提高了膀胱逼尿肌对电**的阈值。这些可能是胆碱能神经退化的早期表现。另外，糖尿病逼尿肌乙酰胆碱释放增高是由于胆碱能神经传递增强所致，其收缩曲线显示乙酰胆碱对逼尿肌的敏感性没有改变。抗胆碱能药物可以加重DCP的发展甚至发生尿潴留和急性肾功能衰竭。

4在糖尿病膀胱病变的发病过程中，神经生长因子（NGF）呈现进行性下降趋势。NGF作为目前发现的最重要的神经营养因子，它对于交感神经元和某些感觉神经元的生长和支持是必需的。

5 在DCP发生、发展中醛糖还原酶通过多羟基化合物途径参与了相应的致病过程。外周神经中含有醛糖还原酶, 该酶通过多羟化合途径将葡萄糖转化为山梨醇。并且此酶活性在血糖升高时增强。患有糖尿病时,醛糖还原酶使得神经内的山梨醇大量蓄积,直接或间接地引起神经损害。

6 有研究者认为糖尿病神经病变是神经微血管发生动脉粥样硬化的结果。此外一些研究结果提示植物神经病变，嘌呤能神经受损，胆碱乙酰转移酶活性下降也是糖尿病膀胱的致病原因。

（二） 肌源性病变

1　动物实验表明DCP早期可见膀胱重量增加，逼尿肌细胞代偿性肥大，间质和胶原成分增多，晚期逼尿肌细胞萎缩、减少甚至消失，仅见大量的胶原及弹性纤维成分，膀胱壁菲薄呈无张力的囊状，最终导致逼尿肌失代偿。

2　Waring研究了链脲佐素（STZ）诱导的糖尿病大鼠在发病8周时膀胱平滑肌对于钙离子的敏感性增加，而细胞内钙离子浓度与对照组比较没有显著性差异。我们的实验结果也显示在发病8周时逼尿肌细胞内游离钙离子浓度无显著变化，而发病24周时细胞内钙离子浓度增高。也有学者研究发现钙离子通道数目并未增加。并且研究发现在细胞外缺钙时，糖尿病大鼠的膀胱体和基底部的收缩反应比对照组增强。

3　Latifpour等在研究8周的糖尿病大鼠的膀胱逼尿肌的δ-肾上腺素能受体和M胆碱能受体时发现，在逼尿肌肌条收缩试验中卡巴胆碱（carbachol）作用增强，证实了糖尿病早期膀胱体部M受体敏感性增加。而Ichiyanagi等在研究5羟色胺（5-HT）对于核嘌呤诱导的高血糖大鼠的逼尿肌反应性改变时认为糖尿病神经源性膀胱收缩功能降低可能伴随有M受体密度减少。有研究表明膀胱颈部α-肾上腺素能受体兴奋性增加也是DCP的发病原因。肾上腺素能受体中，α-肾上腺素能受体主要分布在膀胱底部、膀胱颈部、三角区和近段尿道。受体激活后引起相应部位的收缩。这一改变可以解释DCP排尿困难症状的发生。

4 膀胱肌球蛋白减少、G蛋白及信号传导异常，逼尿肌钠钾-ATP 酶活性降低也与糖尿病膀胱的逼尿肌功能异常有关。

（三） 其他

1 Dahlstrand等的动物实验表明糖尿病大鼠逼尿肌对于P物质的收缩反应较正常对照组增加，表现为去神经性超敏感，对辣椒辣素（capsaicin）的反应降低，神经元的P物质数量和含有P物质的感觉神经数量减少。Kamata等的研究表明糖尿病大鼠对于辣椒辣素的反应几乎消失，而对P物质的反应性显著增高，并且相对P物质引起的收缩而言，其受体的密度明显减少。P物质的直接测定也发现糖尿病患者膀胱中该物质减少或者含有该物质的感觉神经数量减少。

2 氧自由基在DCP发病机制中所起的作用也受到了大家的重视。研究表明在造成糖尿病膀胱功能损伤的过程中氧自由基扮演着重要的角色，提高氧自由基的清除速度有助于改善糖尿病动物的神经血管损害。

3 已经证实蛋白激酶C（PKC）活性增强是糖尿病视网膜病变和神经病变的发病机制。蛋白激酶C对于DCP的形成也起一定的作用。在DCP的发病过程中PKC的活性也呈现增强情况，并且有可能参与膀胱逼尿肌的损伤。