肝移植术后肝癌复发——彭志海 孙红成

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彭志海教授

通信作者：彭志海

[size=1em]本文来源

中华消化外科杂志2016年5月第15卷第5期444-447页

[size=1em]作者单位

上海交通大学附属第一人民医院普通外科
摘      要

肝移植是肝癌根治性治疗的重要手段之一｡我国肝移植事业10年来取得了突出的成就,随着外科技术日臻成熟,肝癌肝移植受者术后并发症发生率､院内病死率均显著下降,但是肝移植术后肝癌复发仍然制约着手术的长期疗效｡肝移植术后肝癌复发与肝癌患者术前的筛选､列队优先､局部治疗以及术后处理等过程息息相关,如何处理好上述治疗环节是决定肝移植手术最终成败的关键｡根据国内现状,结合国内外文献报道及临床实践经验,针对上述环节的关键问题进行思考和探讨,为改善我国肝癌肝移植的疗效做出应有的努力｡

关  键  词

肝肿瘤; 肝移植; 肿瘤复发; 预后

原发性肝癌(简称肝癌)是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一｡全球癌症统计数据表明:尽管早期筛查和治疗手段的提高,我国肝癌新增病例和死亡人数仍占全球病例的一半[1]｡与西方国家不同,在我国大多数肝癌遵循“乙型病毒性肝炎→肝硬化→肝癌”的疾病发展规律,加上居高不下的发病率和致死率,客观上决定了我国肝癌诊断与治疗任务的特殊性和艰巨性｡肝移植不仅能清除肝肿瘤,而且能去除病变的肝脏,是目前肝癌根治性治疗的重要手段｡据中国肝移植注册网(CLTR)统计结果显示:截止2011年,我国注册实施的肝移植数量达20877例,跃居美国､欧洲国家之后世界第3大肝移植中心;肝癌肝移植占每年肝移植总量的比例逐年上升,该比例从2000年的33.52%升至2011年的45.00%;然而肝癌肝移植术后1､3､5年的术后累积生存率分别为76.57%､57.00%､49.80%,无瘤生存率分别为67.73%､51.15%､44.87%,显著低于良性疾病受者生存率(1年:81.42%;3年:76.48%; 5年73.19%;P<0.05);肝癌肝移植死亡患者中, 31.68%的死亡原因为肝癌复发｡因此,肝癌术后肿瘤复发仍是提高肝移植长期疗效的瓶颈｡由于我国供肝紧缺､人均医疗资源匮乏,减少肝癌移植术后肿瘤复发具有重要的社会意义和经济学价值｡

1 肝癌肝移植患者的筛选

2015年起我国全面停用死囚器官,公民捐献成为唯一合法器官来源,这将使本来紧缺的供肝在未来几年内更为稀缺｡在供肝缺乏的背景下,如何合理筛选肝癌患者纳入肝移植队列,做到“好钢用在刀刃上”,是降低肝癌肝移植后肿瘤复发的关键｡20世纪80年代,肝移植用于治疗进展期肝癌,术后高复发率以及低生存率致使肝移植禁用于大肝癌的治疗｡自1996年Mazzaferro等[2]提出的米兰标准(单发肿瘤直径≤5cm,或肿瘤数目≤3个且每个肿瘤直径≤3cm,无大血管侵犯或肝外转移)被广泛接受和应用,肝癌肝移植患者预后得到显著改善｡符合米兰标准的肝癌患者5年总体生存率达到甚至超过70%,与非肝癌患者的预后相似｡但是,越来越多的证据显示:部分超出米兰标准的肝癌肝移植患者也能获得很好的预后[3-7]｡因此,适当扩大米兰标准成为国际肝移植界的共同呼声｡2001年加州大学旧金山分校(UCSF)学者提出UCSF标准(单发肿瘤直径≤6.5cm,或肿瘤数目≤3个､最大肿瘤直径≤4.5cm且肿瘤直径总和≤8.0cm),该标准被证实适度扩大了米兰标准[3]｡符合米兰标准与符合UCSF标准的患者总体生存率和复发率比较, 差异无统计学意义[4]｡之后,郑树森院士提出了中国“杭州标准”(肿瘤直径总和≤8cm,或肿瘤直径> 8cm且肿瘤高中分化并AFP水平≤400ng/mL)[5]｡西班牙纳瓦拉临床大学学者提出另一种肝癌肝移植患者入选标准(单发肿瘤直径≤6cm,或肿瘤数目为2~3个､每个肿瘤直径≤5cm)[6]｡韩国峨山医学中心提出了***肝移植筛选标准(肿瘤数目≤6个､每个肿瘤直径≤5cm)[7]｡其中,中国“杭州标准”的参考指标除了肿瘤大小外,还包括AFP､肿瘤分化程度等肿瘤生物学指标,获得广泛认可,并在我国逐步推广和应用｡那么,中国“杭州标准”到底哪些标准优于米兰标准,并且值得推广呢?米兰标准究竟可以扩大到何种程度呢?用什么指标来扩大米兰标准呢?这些问题是当前肝移植界探讨和研究的热点｡

扩大肝癌肝移植入选标准就如乘地铁买票(即路程越远花费越大),入选标准越宽松,肝移植术后代价越大(即肝癌复发率越高､患者生存率越低)｡有研究结果表明:如果超出米兰标准的肝癌患者移植术后5年生存率<61%,对其他等待肝移植患者的伤害会超过该肝癌患者所获得的益处;区域内供肝器官越紧缺,5年生存率阈值要求越高[8]｡据CLTR统计:在供肝器官严重紧缺的情况下,2011年, 我国超出米兰标准的肝癌患者术后5年累积生存率为36.42%｡这提示肝癌患者肝移植入选标准被过度放宽｡CLTR数据证实:我国有近65%肝癌肝移植患者的肿瘤状态超出米兰标准｡因此,要提高我国肝癌肝移植患者的长期疗效,严格把握肝癌患者的入选标准是关键｡

理想的肝癌患者筛选指标应具备2个条件: (1)在术前能被客观准确地监测｡(2)能准确反应肿瘤的载荷､肝癌的生物学行为以及患者的预后｡目前,肝癌患者筛选指标有肿瘤大小､肿瘤数目､肿瘤总体积､AFP水平､对降期治疗的反应､肿瘤分化和微血管侵犯等[9]｡肿瘤大小､肿瘤数目､肿瘤总体积可以通过影像学检查获取数据｡这种方式监测便捷,反应肿瘤负荷,但受到影像设备精确度的影响,随着影像设备更新换代,该影响会逐步得到改善｡AFP水平的检测,操作方便客观,可动态检测, 能一定程度反应肿瘤载荷及患者预后｡对术前降期治疗反应的评估,可通过血液学和影像学等手段,但是降期治疗具体方案以及降期治疗与移植手术间隔时间的选择主观性大｡肿瘤分化是代表肝癌生物学行为并预示患者预后的指标,但术前必须通过穿刺活组织检查才能获得肿瘤组织,存在肿瘤针道种植､穿刺出血及肿瘤异质性所致的穿刺结果准确性等问题｡微血管侵犯虽是预测肝移植术后肝癌复发转移最准确的指标,但移植术前很难准确评估｡显然,上述筛选指标有各自的优缺点,现阶段难以满足精准预测患者预后的要求｡

近年来,开发能精准预测肝癌肝移植患者预后的生物学标志(如微卫星不稳定､蛋白和micro RNA 等)是研究热点[10]｡笔者所在研究团队长期致力于肝移植术后肝癌复发分子机制及生物学标志分子的探索｡笔者从肝移植术后肝癌复发与未复发两组患者的肿瘤组织中发现的6种差异表达的miRNAs (miR-19a､miR-24､miR-223､miR-126､miR-886-5p和miR-147)组合作为预后指标,有着比米兰标准更优越的预后判断效能[11]｡最近,已经证实了转录因子KLF4表达缺失在肝癌去分化进程中的关键作用及其作为生物学标志分子在预警肝移植术后肝癌复发中的重要价值｡笔者发现:以米兰标准为基础,整合KLF4表达状态后,肿瘤超出米兰标准且KLF4高中水平表达的患者术后5年总体和无瘤生存率分别高达91.7%和70.5%,提示通过检测KLF4蛋白表达可能识别超出米兰标准但预后较好的患者,从而准确扩大米兰标准[12]｡但是,该研究是回顾性研究,生物学标志分子的研发及病理学数据的分析基于移植病肝｡要实现研究成果的临床转化,应术前活组织检查超出米兰标准患者的肿瘤并且评估KLF4蛋白表达状态,因此,尚需大量前瞻性临床数据来证实｡

2 肝癌肝移植患者待肝列队的先后顺序

肝移植患者待肝列队先后顺序以患者术前的死亡风险为依据｡MELD评分系统体现疾病严重程度,能预测移植术前死亡风险,因此,作为肝移植受者列队的重要依据被广泛采纳｡临床上,等待肝移植的肝癌患者其肝功能及全身状况多数好于晚期肝硬化患者,肝癌患者MELD评分较低,如不给予优先加分,大多数原本可以治愈的肝癌患者在待肝过程中因肿瘤进展而失去移植机会｡美国器官共享联合网(UNOS)起初(2002年2月)给予符合米兰标准(T2)的肝癌患者MELD评分29分,T1(单发肿瘤< 2cm)患者24分,使肝癌肝移植患者的数量显著增加｡该政策实施后,肝癌肝移植患者的增加使得非肝癌患者获得移植的人数减少;同时,待肝时间的缩短使得肿瘤恶性程度较高的部分肝癌患者获得了移植机会,移植后肝癌复发的几率增加｡随后,UNOS 先后在2003年将T1和T2患者的MELD评分调整为20分和24分,2004年UNOS不予T1患者优先评分,2005年T2患者的评分调整为22分｡肝癌患者MELD评分的逐步调整,使得肝癌与非肝癌患者的待肝风险得到均衡｡近来,意大利学者提出肝癌患者MELD评分的折算方程“HCC-MELD”=1.27× MELD-0.51×LogAFP+4.59｡该方程能使肝癌与非肝癌移植患者的获益得到均衡,实现肝癌患者MELD评分的动态评估[13]｡我国肝癌肝移植所占比例逐年上升(2011年为45%),远超西方国家的比例,这与我国肝癌患者较多,许多中心采用扩大的肝癌肝移植入选标准以及部分肝癌患者过度列队优先等原因有关｡肝癌患者列队优先程度应参考区域内移植患者MELD评分中位数､供肝紧缺程度､肝癌与非肝癌受者的人数比例等因素,各地区应借鉴国外先进评分经验和计算模式,创建适合本地区肝癌MELD评分方程,做到器官分配合理公正｡

3 肝癌患者肝移植术前的局部治疗

肝癌患者肝移植术前局部治疗在争取移植等待时间､扩大移植受者群､甄别肝癌恶性行为和降低术后肿瘤复发等方面具有重要价值｡局部治疗手段包括经动脉介入栓塞化或放疗(TACE或TARE)､RFA､酒精注射和肝癌切除术等｡

理论上,单发肿瘤直径<2cm,或者单发肿瘤直径为2~5cm或多发肿瘤数目≤3个､每个肿瘤直径≤3cm且患者等待***时间≤6个月,一般不行术前局部治疗｡而对于临界米兰标准等待***时间可能>6个月的患者需行局部治疗(即桥接治疗), 最大限度地争取待肝时间｡临床实践中,为降低患者因肿瘤进展而掉队的可能性,减少术后肿瘤复发率,仅少数肝癌患者在待肝过程中不给予桥接治疗｡对于部分超出米兰标准的患者,实施局部治疗缩减肿瘤大小及数目以期降期达到米兰标准(即降期治疗),从而将超出标准的患者重新纳入受者行列｡  降期治疗方法的选择须根据肿瘤情况具体分析,如肿瘤多发､局限于半肝则选择TACE较合适; 如肿瘤单发､位于肝脏周边容易定位则选择RFA较合适｡降期治疗疗效的评估应在局部治疗后至少3个月后进行,以增强CT或MRI检查测评肿瘤大小和数目时,应排除明显坏死的肿瘤｡此外,AFP水平动态检测也可为评估提供依据｡前瞻性临床研究数据表明:成功获得降期的肝癌患者肝移植后的5年生存率与术前符合米兰标准的患者相仿[14]｡

4 肝癌患者肝移植后的处理

据2011年CLTR年度数据,我国肝癌肝移植受者肝癌1､3､5年的累积复发率分别为19.28%､29.35%和33.69%｡肝移植术后肝癌复发大部分发生在术后2年内,确诊肿瘤复发后患者中位生存时间一般不超过1年[15]｡然而,早期发现肝癌复发,部分患者可以及时治愈或者预后得到改善｡笔者建议对于肝癌复发高危人群(如微血管侵犯､超出米兰标准､低分化､KLF4低表达等)移植术后予以严密随访｡笔者单位采用的随访方案是:术后第1年AFP检测和腹部彩色多普勒超声检查每个月1次,后每3个月1次;术后第1年每3个月行1次胸腹部增强CT或MRI检查,第2年6个月1次,以后每年1次;必要时联合行超声造影､骨扫描或PET/CT检查[16]｡这种随访方法能够早期确诊肿瘤复发,根据肿瘤部位､数量､大小等情况尽早给予手术切除､RFA､TACE或放射治疗等处理,可以获得良好疗效｡

动物实验研究结果表明:免疫抑制药物具有一定促癌作用,临床回顾性分析结果认为:移植术后高水平环孢素利于肿瘤复发,环孢素应维持在有效且最低水平[17]｡鉴于肝移植患者对免疫抑制剂的要求存在个体差异,做到免疫抑制低剂量通常需要较长时间摸索,同时应注意低水平免疫抑制存在的排斥风险｡mTOR抑制剂在实验研究中具有较强的免疫抑制及一定的抗肿瘤作用｡系统综述分析结果显示:服用雷帕霉素抗排异方案可以抑制肝移植术后肿瘤复发､改善患者无瘤生存率[18]｡最近,一项涉及45家移植中心的临床随机对照试验研究结果表明:雷帕霉素虽然不能改善肝癌肝移植患者长期无瘤生存率(5年以上),但是能明显改善术后3~5年无瘤及总体生存率,特别是对符合米兰标准的患者群体[19]｡因此,推荐肝癌肝移植患者使用雷帕霉素免疫抑制方案｡

临床上就肝移植术后使用全身辅助化疗(包括阿霉素､顺铂､5-氟尿嘧啶和吉西他滨等)对肝癌患者是否有益未达成一致结论｡对于肝癌复发高危患者,在加强术后随访监测的前提下,是否常规给予全身辅助化疗尚无定论｡新型靶向药物的研发与应用(如多靶点络氨酸激酶抑制剂索拉菲尼､131I标记的抗Hab18G/CD147单克隆抗体利卡汀)给肝癌药物治疗带来希望｡大部分临床研究结果显示:索拉菲尼用于治疗肝移植术后肝癌复发是有效的,但是该药不良反应及价格昂贵等原因,用于肝移植术前和术后的辅助治疗仍有争议[20]｡第四军医大学一项随机对照研究新药利卡汀用于肝癌患者肝移植术后的辅助治疗结果表明:利卡汀组与对照组患者比较, 术后1年肝癌复发率下降了30.4%,1年生存率显著提高了20.6%,而且没有发现与利卡汀相关的不良反应[21]｡如果该药疗效被多中心随机对照试验研究进一步证实,将成为我国科学界对人类健康的重大贡献｡

5 结语

肝移植是肝癌根治性治疗的重要手段,术后肿瘤复发仍是影响肝移植长期疗效的关键原因,减少肿瘤复反应从严格把握入选标准､合理分配供体器官､优化术前局部治疗和加强术后精细化管理等多个方面入手,为实现我国肝脏移植事业健康蓬勃发展不懈努力｡

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(收稿日期:2016-02-29)