精确放疗在胃肠道肿瘤综合治疗中的应用

医**卒

精确放疗在胃肠道肿瘤综合治疗中的应用
2016-05-20 放疗科 李杨君 淮医放疗
在我国，大多数胃肠道肿瘤患者就诊时已是中晚期，单一治疗手段效果不理想，放疗作为胃肠道肿瘤综合治疗的重要组成部分，具有明确的临床价值。精确放疗能最大限度地提高放疗的准确性，使胃肠道肿瘤获得治疗剂量的同时保护正常组织，增加肿瘤控制率，减少并发症的发生。精确放疗在胃肠道肿瘤综合治疗中发挥越来越重要的作用。

一、放疗在胃肠道肿瘤综合治疗中的应用
　　放疗作为胃肠道肿瘤的治疗手段，单独应用疗效差，联合化疗于术前、术中和术后应用，可降低局部复发率、提高患者生存率，还可与化疗联合作为部分胃肠肿瘤的根治性治疗手段。

1．新辅助放疗：胃肠道肿瘤新辅助放疗可减小肿瘤负荷，提高手术切除率，降低局部复发。一项随机对照研究对比胃腺癌术前加或不加放疗的治疗效果显示，术前放疗显著提高手术切除率(89．5％比79．0％)和术后生存率(30％比20％){1}。RTOG9904研究术前放化疗治疗胃腺癌的结果显示，完全缓解率26％，D2切除率50％，凡切除率77％[2]。直肠癌术前放疗能够使肿瘤降期．增加手术切除率，提高保肛率，减轻小肠反应。CAO／ARO／AIO一94研究证实，直肠癌术前放化疗较术后放化疗的局部复发率低(6％比13％)，不良反应小(27％比40％)[33。其后续10年的随访结果仍显示，术前放化疗在降低局部复发率方面优于术后放化疗[4]。因此，新辅助放化疗后手术已成为Ⅱ、Ⅲ期直肠癌的标准治疗模式。

　　2．术中放疗：胃肠道肿瘤手术过程中应用单次大剂量放疗对术中残存肿瘤或瘤床进行照射，主要用于补充外照射剂量，可提高局部控制率。Zhang等{5}比较进展期胃腺癌患者辅助放化疗加与不加术中放疗的疗效。研究显示，加术中放疗者5年局部控制率由35％提高至50％。Roeder等{6}分析243例局部直肠癌患者在综合治疗中加入术中放疗的疗效，发现5年局部控制率可达92％。

　　3．术后放疗：胃肠道肿瘤术后放疗可降低局部复发率，提高生存率。INT-0116研究证实，对于I B一Ⅳ期无远处转移的胃腺癌患者，与单纯手术相比，术后辅助放化疗可提高无病生存率(50％比4l％) 和3年总生存率(48％比31％)；后续的7年和11年长期随访结果均表明，术后辅助放化疗明显提高患者无病生存率和总生存率，从而，确立了术后放疗在胃癌综合治疗中的作用[7]。直肠癌Ⅲ期随机对照研究证明，术后放疗与单纯手术相比，提高了患者的局部控制率[8]。直肠癌术后放疗联合化疗，降低了肿瘤的局部复发率，能够提高患者无病生存率和总生存率[9]。因此，IB～Ⅳ期胃腺癌患者术后应行放化疗；Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者，若术前未行放化疗，则术后应行放化疗。

　　4．根治性放疗：对于直肠癌和肛管癌，手术创伤大．需腹部造瘘，术后患者生活质量差。放化疗可作为部分直肠癌和肛管癌患者的根治性治疗手段，从而保留**功能。Habr—Gama等[10]回顾性分析显示，265例低位直肠癌患者放化疗后，93例临床完全缓解者中71例未行手术治疗，22例接受手术切除。两组5年总生存率和无疾病生存率差异无统计学意义。该研究使放化疗作为直肠癌的根治性治疗手段成为可能。EORTC22861研究局部晚期肛管癌的结果显示。同步放化疗使患者完全缓解率达80％，3年局部控制率58％，3年生存率72％，保留了患者的**功能，避免了腹部造瘘[11]。从而确定了放化疗是肛管癌的根治治疗方法。

　　5．姑息放疗：部分晚期胃肠道肿瘤患者就诊时已无法手术切除．放疗可起到姑息减症、延长生存期和提高生活质量的作用。不能手术切除的胃癌患者，行同步放化疗。部分患者可获得很好的姑息减症效果[12]。不能切除的直肠癌患者，放疗剂量大于54 Gv，可减轻疼痛，减少远处转移率，提高生存率[13]。
二、精确放疗技术的应用
　　虽然放疗在胃肠道肿瘤综合治疗中发挥着重要的作用，但胃肠道周围有肝脏、肾脏、小肠、脊髓和膀胱等重要器官，普通放疗照射野大、反应重，部分患者不能坚持完成治疗，影响治疗效果。精确放疗在确保靶区达到处方剂量的同时。降低了正常组织的受照剂量，有利于对重要脏器的保护，减少急性和晚期的不良反应。胃肠道肿瘤精确放疗技术主要有两种：三维适形放疗(three dimensional conformalradiotherapy。3D．CRT)和调强适形放疗(intensity modulatedradiotherapy，IMRT)。3D—CRT照射野形状在三维空间与肿瘤的形状一致，明显降低周围正常组织照射量。IMRT与3D—CRT相比，有更高的靶区适形度和剂量均匀性．且IMRT能实现同时加量照射技术，缩短疗程。故IMRT在胃肠道肿瘤治疗的应用中有着特殊优势。

　　1．胃癌的精确放疗：Soyfer等[14]比较胃癌术后3D-CRT计划与前后左右对穿野计划，3D-CRT计划中，正常组织受照体积显著减小，左肾平均受照剂量及左肾高于20 Gy的受照体积均明显下降，脊髓的最大受照剂量也明显下降。Boda-Heggemann等{15}比较了60例胃癌患者术后放化疗中IMRT和3D-CRT两种计划的剂量分布。IMRT组33例，3D-CRT组27例。两组患者的2年生存率分别为67％和37％。IMRT组左肾和右肾中位受照剂量以及脊髓最大受照剂量均明显下降。Chung等[16]比较IMRT和3D-CRT两种计划靶区的剂量分布及正常器官的受照剂量，IMRT的靶区适形度好于3D-CRT。肾脏平均受照剂量和高于20 Gy的受照体积无差异，但IMRT计划的肝脏平均受照剂量以及高于30 Gv和40 Gv的受照体积低于3D-CRT。

　　2．直肠癌的精确放疗：小肠是直肠癌放疗主要剂量限制器官，直肠癌常规放疗采用大野前后对穿或四野左右前后照射，肠管受照剂量大，Ⅲ级以上放射性肠炎的发生率可达21％～23％[17]。放射性肠炎的发生与剂量相关，后期可出现肠狭窄、肠穿孔及出血等不良反应，严重影响患者生活质量。3D-CRT能降低小肠受照剂量．Ⅲ一Ⅳ级小肠不良反应发生率约为5％。蔡勇等[18]比较直肠癌3D-CRT与盆腔常规放疗剂量，3D-CRT靶区适形度明显好于常规放疗，小肠、结肠、膀胱以及股骨头受照剂量及受照体积明显减小。3D-CRT比常规放疗更有效地保护了正常组织和器官。Guerrero等[19]研究显示，IMRT与常规或3D-CRT相比，45 Gy以上小肠受照体积降低64％。Arbea等[20]研究显示，局部进展期直肠癌IMRT较3D-CRT适形度更好，小肠和膀胱高于40 Gv的体积明显减小，而5 Gv的受照体积IMRT略高于3D-CRT。

　　3．肛管癌的精确放疗：肛管癌放疗照射区域的照射深度不同，Ⅲ～Ⅳ级不良反应大，精确放疗可使不同区域得到合理的剂量分布，可减少Ⅲ～Ⅳ级不良反应。Vuong等[21]研究适形放疗在肛管癌的作用，30例T2～T4期患者，放疗54 Gy／30次，3D-CRT靶区剂量分布显著优于常规计划。适形放疗者无一例因皮肤或其他不良反应而中断治疗，骨髓和小肠的不良反应发生率明显下降。RTOG98—11研究比较3D-CRT和IMRT治疗肛管癌的皮肤反应．3D-CRT计划Ⅲ～Ⅳ级皮肤不良反应发生率为43％和5％．IMRT计划m～1v级皮肤不良反应发生率为38％和0，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗有效性和局部控制率没有明显降低[22]。

　　4．胃肠道肿瘤肝转移灶的精确放疗：胃肠道肿瘤肝转移发生率高，精确放疗为肝转移患者提供了新的治疗选择。常规放疗肝照射野大，容易发生放射性肝炎，精确放疗使部分肝脏照射成为可能。Robertson等[23]采用3D-CRT治疗不能切除的肝转移灶，50％有治疗反应，中位生存期达到20个月，没有明显放射性肝炎的发生，局部控制率与受照剂量相关。

三、胃肠道肿瘤精确放疗的发展
　　精确治疗的目的是精确定位、精确计划和精确施照，其靶区高度适形，靶区与周围组织剂量跌落快；若靶区不准确，治疗将不能达到预期效果。诸多因素影响胃肠道肿瘤精确放疗的准确性。一些新技术的发展，使得精确放疗更加准确。

　　1．定位技术的发展：呼吸运动可导致胃癌靶区和正常组织位移．主动呼吸和呼吸门控技术能够减小呼吸运动的影响[24]。胃为空腔器官，胃内充盈物的量可引起胃体积及位置的变化．从而造成靶区位移，在放疗前尽量保证相同的食物和水摄入量，真空气垫固定等可减小摆位误差。在直肠癌及肛管癌放疗时，膀胱充盈状态能引起膀胱及相邻器官位置的运动，也明显影响靶区的变化及小肠受照剂量[25]。使用盆腔固定器、俯卧位和保持膀胱相同充盈状态，能明显减少小肠受照体积和受照剂量，且减少摆位误差。

　　2．靶区的勾画：靶区准确是精确治疗的前提。腔内超声检测胃癌T分期准确度达92％，局部淋巴结分期准确度达95％[26]。检测直肠癌浸润深度敏感性高达94％．预测淋巴结转移灵敏度67％[27]。影像学的发展更加准确地确定肿瘤侵犯范围，提高了靶区勾画的精确性。PET-CT的发展，使生物靶区的勾画成为可能，生物靶区反应肿瘤区域内的放疗敏感性差异和正常组织的敏感性差异，从而使精确放疗个体化，有望进一步提高疗效。

　　3．图像引导的放射治疗(image—guided radiationtherapy，IGRT)：IGRT将放射治疗机与成像设备结合在一起．治疗时采集有关的图像信息，确定治疗靶区和重要结构的位置和运动情况，从而达到实时监测肿瘤的目的。根据器官位置的变化，调整治疗条件．使照射野紧紧“追逐”靶区，使之做到真正意义上的精确治疗。IGRT能提高直肠癌放疗疗效，降低不良反应[28]。但其作用还需大规模临床研究证实。总之，胃肠道肿瘤术前放化疗可使肿瘤降期，提高手术切除率，保留器官功能以提高生活质量。术中放疗可提高局部控制率。术后放化疗可降低局部复发率，提高生存率．对肛管癌和部分直肠癌还可行根治性治疗。但由于胃肠道肿瘤周围存在小肠、肝脏、肾脏等剂量限制器官，部分患者出现严重放疗反应，甚至危及生命．限制了放疗的应用。精确放疗适形度优于普通放疗。能降低正常组织受照体积和受照剂量，不影响治疗效果，大部分患者能够完成治疗。所以，精确放疗在胃肠道肿瘤中的应用越来越受到重视。胃肠道肿瘤照射野不规则，IMRT与3D—CRT相比，靶区适形度更佳，正常组织受照剂量更低，建议行IMRT放疗。在放疗过程中，靶区的位移导致肿瘤漏照和正常组织受照剂量增加，呼吸门控技术减少呼吸运动造成的靶区位移．影像学的发展使得靶区勾画更加准确。影像引导放疗使射野追逐靶区。放射治疗更加精确。胃肠道肿瘤精确放疗仍面对众多争议及挑战。放疗的最佳分割方式?剂量?胃癌术前放疗与术后放疗哪一种疗效更佳?精确放疗能够更好地保护正常组织，但能否在结肠癌综合治疗中发挥重要的作用?与精确放疗联合的最佳化疗方案?精确放疗与分子靶向药物的联合?如何使放疗更加个体化?若能解决以上问题，精确放疗必将在胃肠道综合治疗中发挥更加重要的作用。