精准医疗时代——成人急性淋巴细胞白血病的治疗

踏**痕

来源：临床血液学杂志

作者单位：浙江大学附属第一医院血液科浙江大学血液病研究所


急性淋巴细胞白血病（ALL）是一类起源于B或T淋巴细胞前体细胞的恶性克隆性肿瘤，其生物学特征和临床预后异质性很大。目前，儿童ALL治疗非常成功，但是成人ALL的疗效明显不如儿童。近年来，随着新的靶向药物的应用，以及对微小残留病检测的深入认识，成人ALL的疗效有望改善。

一、ALL的分组治疗

成人ALL的治疗大致可分成以下几个亚组进行分层治疗：AYA组、Ph染色体阳性组、Ph样的ALL和其他ALL。近年来在各个亚组中的治疗方案有了新的进展，特别在B系ALL方面未来有可能利用靶向药物，并减少化疗。

1、AYA组ALL

对于ALL患者中的青少年和年轻成人（AYA）年龄范围目前仍未完全统一。对AYA患者的治疗，推荐采用偏向儿科的强化疗方案，总的无病生存（DFS）率可达到60%〜71%。但这一结果仍低于儿童的疗效。造成这种差异可能是由于白血病细胞的生物学行为在儿童和AYA中存在不同。

2、Ph染色体阳性ALL

成人ALL中最常见的染色体异常是Ph染色体阳性，患者化疗效果非常差，长期生存率很低。近年来，随着TKI的广泛应用，Ph染色体阳性ALL的缓解率明显提高。hyper-CVAD联合伊马替尼与单独hyper-CVAD方案相比，3年持续CR率为68%和25%（P<0.001），总生存（OS）率为55%和15%（P<0.001）。二代TKI达沙替尼对BCR-ABL1具有更强的抑制作用，可以替代伊马替尼治疗Ph染色体阳性的ALL。此外，达沙替尼对大部分伊马替尼耐药的BCR-ABL1突变有效。Ⅱ期临床试验采用达沙替尼与Hyper-CVAD联合化疗，CR率达到94%，中位DFS31个月，中位OS44个月。最近研究表明，高剂量的伊马替尼联合化疗，可降低化疗的强度而不影响疗效。

目前，其他新型TKI治疗ALL的研究数据尚不多。尼洛替尼结果稍好于历史对照，但差异无统计学意义。Ponatinib是针对所有其他TKI耐药包括T315I突变的靶向药物。Ⅱ期临床试验发现，初发Ph阳性ALL患者接受Ponatinib与Hyper-CVAD联合化疗，CR率达到100%，中位随访10个月，94%患者获得完全细胞遗传学缓解，95%获得主要分子学反应，其中70%患者达到完全分子学反应。Ph阳性ALL患者获得CR后，推荐进行异基因造血干细胞移植。对于不适合造血干细胞移植的患者，可继续使用TKI联合化疗进行巩固与维持治疗。

3、Ph样ALL

Ph样ALL是指基因表达谱与Ph染色体阳性ALL患者非常相似的一类ALL患者。。这类患者常规治疗的5年DFS率仅25.8%。进一步研究发现，在此类Ph样的ALL患者中，通常存在高频率的激酶基因激活。这些激酶可作为TKI治疗的靶点。如JAK2突变可用JAK2抑制剂，ABL和CS-FR的融合基因对伊马替尼和达沙替尼有效。相关的一系列临床试验正在进行中。

4、其他ALL

目前主要采用急性淋巴细胞白血病试验（UKALL Ⅻ）中的方案以及hyper-CVAD方案，这些方案可能是成人ALL诱导化疗较为理想的化疗方案。在一些临床试验中，成人患者采用调整的儿童治疗方案使5年生存率提高到约50%。UKALLⅫ方案的诱导缓解方法：①第一阶段（1〜4周）：柔红霉素60 mg/m2静脉滴注，第1、8、、5、22天；长春新碱1.4 mg/m2，静脉滴注，第1、8、、5、22天；左旋门冬酰胺酶1万U，静脉滴注或肌肉注射，第17〜28天；**60 mg/m2，口服，第1〜28天；甲氨蝶呤12.5 mg，鞘内注射，第15天。②第二阶段（5〜8周）：环磷酰胺650 mg/m2，静脉滴注，第1、15、29（即第29、43、57）天；阿糖胞苷75 mg/m2，静脉滴注，第1〜4（29〜32）天，第8〜11（36〜39）天，第15〜18（43〜46）天，第22〜25（50〜53）天；6-巯基嘌呤60 mg/m2口服，第1〜28（29〜56）天；甲氨蝶呤12. 5 mg，鞘内注射，第1、8、、5、22（29、36、43、50）天。

二、分子靶点治疗

随着分子生物学的发展，精准地根据ALL的分子靶点，如BCR/ABL融合基因、CRLF2基因以及表面抗原，ALL的治疗出现了许多新的靶向药物与治疗方法和治疗手段。

1、BCR/ABL融合基因

见上述Ph染色体阳性ALL的治疗。

2、CRLF2基因

50%的Down相关的ALL患者存在重排，也可见于Ph样的ALL。CRLF2突变细胞JAK-STAT-PI3K-mTOR通路激活，对mTOR抑制剂（everolimus和atemsiroli-mus）及JAK2抑制剂（依鲁替尼，ruxolitinib）有潜在的反应。其他Down相关的ALL的靶点如22q11.22缺失和PDGFR-alpha的扩增，可能对PDGFR抑制剂敏感。

表观遗传学改变包括肿瘤抑制基因的高甲基化，微小RNA（microRNAs）和癌基因的低甲基化，也是一个ALL靶向药物治疗的研究领域。地西他滨与化疗联用显示了一定疗效。近期也有研究采用地西他滨联合化疗和伏林司他（vorinostat）治疗ALL，显示了一定疗效，并且化疗疗效与白血病细胞甲基化图谱有关。

三、单克隆抗体治疗

ALL细胞表面上的许多标记可作为治疗靶点，采用单克隆抗体靶向治疗是非常值得期待的ALL治疗方法。

1、CD20单抗

CD20是在B系淋巴细胞发育中表达，存在于25%的前B-ALL和几乎所有的成熟B-ALL中。早期研究发现CD20表达同时伴高白细胞计数ALL患者有较高的复发率和更差的无事件生存。

利妥昔单抗联合hyper-CVAD方案治疗成熟B-ALL患者，CR率达到95%，4年OS率达到77%。对超过60岁的患者受益明显（5%：19%，P<0.01）。在前B-ALL中，利妥昔单抗与改良的hyper-CVAD联合治疗年轻CD20阳性ALL患者（年龄<60岁），对比标准的hyper-CVAD方案（历史对照），也有更好的OS（75%：47%，P=0.003）。

2、CD22单抗

CD22表达于超过90%的前B-ALL和成熟B-ALL。依帕珠单抗（Epratuzumab）是非共扼化CD22单克隆抗体，与细胞表面CD22结合后，内化到细胞中起免疫调节作用。相关研究表明复发儿童前B-ALL患者采用依帕珠单抗联合化疗进行治疗，虽然与历史对照相比并没有提高CR率，但提高了这些患者MRD的阴性率。目前，依帕珠单抗正在进行Ⅱ期临床研究。

另一种抗CD22抗体奥英妥珠单抗，是缀合于calicheamicin的人源化单克隆抗体。采用奥英妥珠单抗治疗49例难治/复发ALL患者获得了57%的缓解率（18%CR，39%CRi），中位OS达6.7个月。肝功能异常是最显著的不良事件。在年龄>60岁的ALL患者中，用低剂量的奥英妥珠单抗联合低强度hyper-CVAD方案治疗，CR率达到81%，1年DFS率为81%，1年OS率为78%。目前，奥英妥珠单抗正在AYA ALL患者中进行临床试验。

3、CD19抗体

CD19抗原可见于90%的前B和成熟B细胞ALL。Blinatumomab是第一个针对CD3和CD19的双特异性抗体，可与T细胞结合，引导杀伤CD19阳性的淋巴细胞。在前期研究中，该药成功使21例MRD持续阳性的ALL患者转阴。36例复发/难治的前B-ALL采用Blinatumomab治疗，获得69%的血液学缓解，其中88%患者在2个疗程治疗后获得分子学缓解。这些结果表明，Blina-tumomab是治疗ALL—个非常值得期待的生物药物。国际上目前正在进行初发BCR-ABL阴性的成人B-ALL的临床试验，采用化疗联合Blina-tumomab与单独化疗进行对照研究，结果非常值得期待。

由于ALL的生物学异质性，并不是所有的恶性克隆表达相同的抗原，故采用单抗单药治疗ALL并不能清除所有的恶性克隆。因此，未来可设计几种单抗联合一起使用，如将alemtuzumab和rttuximab联合治疗老年ALL患者或一般情况差不能耐受化疗的患者，避免化疗带来的不良反应。

四、嵌合抗原受体

随着基因转染技术的进步，一种新的治疗手段，即针对白血病细胞的嵌合抗原受体（CAR）治疗取得较显著的疗效。在复发/难治的ALL中，针对CD19阳性的CD19特异性的CD28/CD3CARs可取得长期的疗效反应。在5例复发B-ALL中，CAR细胞治疗也能清除MRD，可作为异基因造血干细胞移植的桥接治疗。此外，抗CD22CAR、抗CD123CAR也正在进行尝试。CAR是目前针对B细胞表面抗原的靶向治疗中非常有希望的研究领域。如何减少治疗带来的不良反应、扩大CAR的应用白血病类型，是未来将要面临的任务。

在精准医疗时代，随着生物技术的发展、二代测序的应用，ALL的分型、分层将更加精确，靶向治疗药物与单克隆抗体的不断开反应用，使ALL的治疗有望取得明显的进步。

来源：临床血液学杂志，29（3）:189-191