神经外科围手术期抗癫痫药的合理使用

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颅脑外科术后癫痫的发生率约为3％一40％，其中幕上手术的发生率为3％～37％，颅脑外伤手术为6％～53％。术后的癫痫发作可能会引起颅内出血、脑水肿等，但由于抗癫痫药物的过敏反应、肝脏损害、与其他药物的相互作用等多种因素，盲目地使用抗癫痫药物不仅不能减少癫痫的发生率，反而会给患者造成伤害。因此围手术期合理使用抗癫痫药物十分重要，本文结合中国药品制剂的特殊情况和国内外研究的最近进展，对神经外科围手术期抗癫痫药的选择做一综述。

一、应用抗癫痫药物的时机

对于颅脑外伤手术后的患者，可以预防性使用抗癫痫药物；而对于幕上脑肿瘤手术患者和幕上血管性病变患者，不应常规预防性使用抗癫痫药物，应经过综合评估后，具有发生癫痫高危因素的患者才可考虑使用。

二、预防性抗癫痫药物的使用

有预防使用抗癫痫药指征的患者：择期手术患者应在术前予口服抗癫痫药物，如苯妥英钠片、丙戊酸钠缓释片等，持续时间应为5～7d。在**物停止时或者停止前30min给以静脉抗癫痫药物，使用2～3d后过渡为口服药物，口服药物无需与静脉药物相同，但需与静脉药物重叠12～24h。中国抗癫痫协会制定的专家共识中推荐抗癫痫药的预防使用时间应为2周，之后应逐渐停止使用。国外暂时没有针对术后癫痫预防的指南或共识。Engrand和OsinskiHo研究表明：预防性抗癫痫药只能对即刻癫痫发作有预防作用，故对于术前没有癫痫发作的患者，抗癫痫药的使用时间应为1周，1周之后再继续服用抗癫痫药并不能很好地预防癫痫的发生。Klimek和Dammers的研究也得出相似的结论。若患者出现颅内感染或形成脑内血肿时，可适当延长药物的使用时间。

1．术前无癫痫患者术后抗癫痫药的使用

对于神经外科围手术期或外伤后的患者，术后及时给以静脉或肌注抗癫痫药物，可迅速达到有效血药浓度。可选择的非口服抗癫痫药有苯妥英钠、丙戊酸钠和苯**，其中苯妥英钠和丙戊酸钠为指南推荐药物。

(1)苯妥英钠是一种最常用、研究最多、FDA推荐的预防性静脉抗癫痫药物，它的安全性相对于另外两种药物高，使用方便，一般采用0．1g，每天3次静注的给药方式。Benge等的研究报道：新型的抗癫痫药物左乙拉西坦的注射剂也能有效地预防围手术期的癫痫发作，其有效性与苯妥英钠无显著性差异，安全性大，药物相互作用少，不需要监测血药浓度，是一种可以替代苯妥英钠的静脉用药。Zafar等进行了一项Meta分析，比较了苯妥英钠和左乙拉西坦对颅脑创伤后癫痫的预防效果，结果显示二者预防癫痫的有效性相当。

(2)由于中国没有左乙拉西坦的注射剂型，部分地区苯妥英钠注射剂已停产，故丙戊酸钠成为了一种可选择的注射用抗癫痫药物。Torbic等的研究报道：注射用丙戊酸钠和苯妥英钠相比，在预防术后癫痫的效果上没有显著性差异，但前者可引起多种不良反应，如肝肾功能异常、过敏反应、血小板降低和出血倾向等，故丙戊酸钠有增加患者病死率的风险，因此使用丙戊酸钠时建议监测患者的凝血象，预防出血的发生。丙戊酸钠的给药方式为全麻停止前30min，首剂15mg／kg静脉推注，术后持续1mg/kg/h泵入给药。由于丙戊酸钠是肝药酶抑制剂，与很多药物存在相互作用，其有效血药浓度为40—100ug／ml，低于血药浓度，可能失去预防作用，故用药2～3d后查丙戊酸钠血药浓度。

(3)苯**并不是一种常规使用的围手术期预防性抗癫痫药物。它通常在癫痫发作时使用，使用方式为0．1～0．2g，肌肉注射，由于使用苯**可发生严重的不良反应，如引起低血压、呼吸抑制和心律失常等。但外国也有研究表明，苯**相对于苯妥英钠，在预防癫痫的有效性并无显著性差异，且临床上仍然有大量患者使用苯**预防围手术期癫痫，使用过程中，应积极监测患者的生命体征，若出现血压、心律的变化，及时调整给药方案。

(4)术后2～3d后可改为口服药物预防癫痫，可选择的口服抗癫痫药物有卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠和丙戊酸钠等，暂没有研究对比每种口服药物在预防癫痫发作的有效性。Pulman等针对各类药物对于颅脑手术癫痫的预防进行Meta分析，纳入1983～1999年共6篇随机对照研究，研究药物包括苯妥英钠、丙戊酸钠、苯**和卡巴喷丁，并没有得出长期服用口服抗癫痫药对于术后癫痫的预防具有临床意义。

近年来国外研究较多的围手术期口服抗癫痫药是左乙拉西坦，既往该药被认为是一种治疗癫痫发作的辅助用药，但现在更多的临床研究显示该药已成为一种有效的、安全的、可预防即刻癫痫发作的药物。Benge等和Kirmani等的报道出指出：左乙拉西坦不仅预防癫痫的发生，还可以预防围手术期的电损伤；改善患者的意识状态；提高昏迷病人的GCS评分；而且不良反应较轻(如头痛、疲劳、嗜睡等)；具有较高的安全性；与其他药物的相互作用少，无需监测血药浓度。左乙拉西坦的成人使用的初始剂量为1g／d，分两次服用，若需增加使用剂量，应根据患者耐受性，每2周增加1s／d，最大剂量为3g／d，停药时也应每2周减少1g／d。Gokhale等的研究中该药的使用剂量为1～3g／d不等。

同其他的口服抗癫痫药物一样，左乙拉西坦只能控制围手术期癫痫的即刻发作，不能有效控制早期和晚期癫痫，所以左乙拉西坦的使用时间也限制为1周。而且对于某些患者，长期预防使用抗癫痫药物与安慰剂相比癫痫发生率无显著性差异，甚至由于药物不良反应预后更差，故国外最新推荐预防性抗癫痫药的使用时间为1周。

从现有数据及研究结果分析，对于术前无癫痫患者，国外推荐使用苯妥英钠注射剂或左乙拉西坦注射剂预防癫痫的发生，国内则可使用苯妥英钠注射剂进行预防，对于无该剂型的地区，可选用丙戊酸钠注射剂替代，但应密切关注该药的不良反应，术后过渡为口服剂型时可考虑使用左乙拉西坦片剂，但由于该药在中国人群中研究较少，仍需进一步的临床观察。

2．术前有癫痫发作患者术后抗癫痫药的使用

术前有癫痫术后预防癫痫的方案与术前没有癫痫的患者大致相同，需要注意的是，对于术前有癫痫发作的患者，手术前当天一般不用抗癫痫药，特别是避免使用苯二氮卓类或**类的药物，这些药物会加重神经抑制作用，而且术中尽量避免使用对脑电影响比较大的麻醉剂。术后当日即可选择注射剂预防癫痫，之后恢复为口服药物，口服药物的选择应该根据癫痫的发作类型进行选择，如部分性发作可首选卡马西平或奥卡西平等。若患者在术后2～4周内仍有发作，则根据患者的发作类型、血药浓度和脑电图结果综合分析，调整给药方案。

3．术后癫痫发作的治疗

围手术期患者都有可能发生癫痫的风险。若术后患者发生癫痫持续状态，治疗原则是：尽快终止发作，通畅呼吸道，开放静脉通路，同时严密监测患者的生命体征等。对于30min内的癫痫持续状态，《中国临床诊疗治疗癫痫病分册》推荐的一线药物是**，起效迅速，缺点是持续时间短，有呼吸抑制作用。国外推荐方案与国内相似，如欧洲成人癫痫持续状态指南推荐的一线药物是**和劳拉西泮，其中劳拉西泮相对于**的优点是维持时间较长。此外，临床上常用的苯**也是一种可选药物，它在控制癫痫的作用上与劳拉西泮并无显著性差异，但会引起患者的呼吸抑制、低血压等不良反应，在使用时应注意监测患者的生命体征。

若癫痫持续状态超过30min，或者使用安定等一线药物不能有效地控制癫痫发作，即归为难以控制的癫痫，可选用**、丙泊酚和**类的药物，这里的**类药物主要指**和硫喷妥。Ferlisi和Shorvon汇总了三者的有效性和不良反应的研究报道，其中**的有效性相对其余两者较高、发生撤药性癫痫的比例较低，特别是药物的不良反应和患者病死率远远低于其余两者，是外国使用率较高、安全性较好的药物，而且该药不存在药物蓄积作用，抗癫痫效果较好，缺点是有呼吸、血压的抑制作用、肝肾毒性等。现**已成为难控制的癫痫的首选治疗药物，它的负荷剂量一般为0．1～0．2mg／kg，维持剂量为0．1～0．4mg/kg/h。

总结

近年来越来越多的研究表明，对于某些患者，常规预防性使用抗癫痫药并不能降低癫痫发生率，甚至由于药物不良反应患者的预后更差。如果经综合判断患者仍需使用抗癫痫药，静脉制剂药物中苯妥英钠为较常使用的药物，新型的注射用左乙拉西坦为较好的替代药物。丙戊酸钠和苯**二者预防作用无显著性差异，但丙戊酸钠的安全性相对更高，苯**的不良反应较多。

术后2～3d静脉给药后给以序贯为口服给药，重叠时间为12～24h，常规使用的药物有丙戊酸钠、卡马西平、奥卡西平等，但最新研究表明左乙拉西坦为一种有效的、安全性好的预防即刻癫痫发作的药物，但对于后期无预防意义，故使用时间限制为1周，无癫痫发作可停药。若患者术后出现癫痫持续状态，指南推荐一线药物为**，其他方案为劳拉西泮、苯**，但使用苯**时需注意呼吸和心律的监测，对于难以控制的癫痫，**为一种安全性较高、效果较好的抗癫痫药。若患者术后2周及以上仍有癫痫发作，可诊断为“癫痫”，依据常规癫痫治疗方案，根据发作类型合理选择用药方案。