郑燕1,2,3 综述 龙浩1,2,3 审校
(1. 中山大学肿瘤防止中心 胸科， 广州 510060 2. 中山大学肺癌研究中心，广州 510060；3.华南肿瘤学国家重点实验室， 广州 510060)
摘要： 手术切除是肺转移瘤治疗的选择之一，大量回顾性研究提示对原发灶已控制的患者，彻底切除肺转移瘤能带来生存获益。应用肺转移瘤切除术，需对患者进行综合评估。任何原发瘤病理类型，彻底切除都是主要的预后因素。无瘤间歇期长、肺转移瘤数量较少是有利的预后因素。推荐采用经胸肋三角手辅助胸腔镜双肺转移瘤切除的手术方式。肺门与纵隔淋巴结转移是手术的相对禁忌证。现有的影像学检查存在遗漏肺转移瘤的风险。肺转移瘤扩大切除术可使部分患者受益。部分肺转移瘤再发再切仍有生存获益，故肺转移瘤切除术需注意保护正常肺实质。我们就这些临床问题进行文献综述，以期为肺转移瘤的外科治疗提供参考。
关键词： 肺转移瘤； 外科治疗； 筛选标准
中图分类号： R734.2 文献标识码： A 文章编号： 1007-4848（2012）01-0062-11
约20% ～ 54% 的癌症患者在其自然病程中会发生肺转移[1]。随着生存期延长，肺转移瘤发病率越来越高。肺转移瘤形成机制尚不清楚[2]，但符合一定标准的患者，切除肺转移瘤可显著延长生存期[3-4]。手术治疗肺转移瘤的争议焦点包括：手术适应证、术前影像检查、手术方式、淋巴结清扫和切除范围[3-4]。我们针对这些问题，全面收集肺转移瘤外科治疗的文献。我们检索了MEDLINE（1947 ～ 2011 年），中国期刊全文数据库（CNKI，2001 ～ 2011 年）。检索关键词包括肺转移瘤，肺转移瘤切除术等。我们分析总结了这些临床证据，发现临床问题，以期为提高肺转移瘤外科治疗疗效和加强相关临床研究提供依据。
1.肺转移瘤切除适应症。 1947 年，Alexander 等[8] 首次提出肺转移瘤手术适用范围，1965 年Thomford[9] 进一步修订完善，基本形成目前广为接受的3 大基本标准：原发灶已控制、无肺外转移或可切除的肺外转移可行彻底切除。有证据显示只要符合一定筛选条件，复发后再切除患者也能受益。其中影响最大的是国际肺转移瘤注册机构（The International Registry of Lung Metastases，IRLM）从1991 ～ 1995 年纳入5 206 例肺转移瘤患者进行的分析研究[11]。该机构囊括了欧洲、美国及加拿大的18 家胸外中心。统计发现三大预后因子：彻底切除、较长的无瘤间歇期（disease free interval，DFI）和肺转移瘤数量，其中DFI ＜ 36 个月、多发转移是***危险因素，上皮癌和肉瘤对患者生存期的差异无统计学意义。总体5 年生存率为36%。切除不彻底会严重影响5 年生存率，仅有13%。纳入欧洲肿瘤研究所单中心10 年575 例回顾分析数据提示：彻底切除、原发肿瘤的病理类型、DFI ≥ 36 个月为***预后因素[12]。虽然较短的DFI 及数量较多的肺转移瘤是***的不良预后因素，但不是排除手术的条件。原发肿瘤未控制与术前评估肺转移瘤无法彻底切除是肺转移瘤切除术的绝对禁忌[13-14]。IRLM 的研究奠定了肺转移瘤外科治疗的地位，也是现今治疗的最基础依据。
2.术前影像学检查。薄层多排CT理论上可发现最小直径为1 mm 的肺部结节[16]，但我们的回顾性分析发现，对于＜ 4 mm 的结节，薄层多排CT 有较高的遗漏率，几乎不能发现1 mm 的结节[17]。Cerfolio 等的前瞻性队列研究对比64 排薄层CT 结合PET/CT 与术中手触诊发现肺转移结节的差别，CT ＆ PET/CT 在30 例患者中存在漏报，15 个结节不在所报的肺叶[18]。现有的术前检查手段仍无法与术中手触诊相提并论。所有以影像学为基础的治疗方式，都存在遗漏肺转移结节的风险，即去除肺转移瘤不彻底的风险。
3.手术入路。1999年Mineo 等[25] 首次报道了移除剑突的横切口HATS 双肺转移瘤切除术。该术式结合了胸腔镜的微创优势与双侧开胸的手触诊优势，单次手术完成双侧探查，但触诊手对心脏的压迫较重。Mineo 等[25] 报道术中心律失常严重，且肺尖及双下肺探查困难。2003 年Wright 等[26] 报道了双侧肋弓下弧形切口HATS 双肺转移瘤切除术，触诊手不会压迫心脏，但膈肌损伤较[27]。我们回顾性分析本组2001 ～ 2009 年间55例采用上腹正中手辅助切口经胸肋三角HATS 双肺
转移瘤切除术的患者，5 年生存率为59.8%。该术式结合了Mineo 术式与Gavin 术式的优点，而且各个肺叶的探查都不存在困难，膈肌损伤小，对心脏压迫轻，术中心律失常发生率低[17]。对深在肿瘤，经该切口可完成肺叶切除[17]。我们推荐经胸肋三角的HATS双肺转移瘤切除术作为肺转移瘤的标准切除方式。
4.淋巴结清扫。在肺转移瘤的治疗中，淋巴结清扫的意义在于判断预后，指导进一步治疗。而切除本身是否可使生存受益，尚有较大争议。现阶段的认识，保证肺转移瘤足够的切缘才是手术治疗的关键。部分学者认为纵隔淋巴节转移，可能来源于胸腔外的原发肿瘤，这部分患者即使行肺转移瘤切除也很难获益。Treasure[41]建议行术前纵隔镜检，对于纵隔淋巴结受累患者，不再考虑以彻底治疗为目的肺转移瘤切除术。而接受肺转移瘤切除术患者，以研究为目的可考虑系统的肺门及纵隔淋巴结清扫。
5.肺转移瘤的扩大切除术。只要可以达到彻底切除的目的，可以考虑肺段、肺叶切除，受侵胸部结构一并切除，但对于全肺切除仍应慎重对待。
6.肺转移瘤再发与再切除。共纳入文献11 篇[11,48-57]，全部为分析性研究。再发问题在肺转移瘤术后并不少见，大量再切除获益报道提示术后需长期随访，相应也有了评估再切适用范围的问题。IRLM 研究显示再发率与原发病理类型相关，肉瘤、黑色素瘤再发率为64%，上皮癌为40%[11]。在检索到的文献中，肉瘤及结、直肠癌肺转移反复切除的报道较多，且多为低年龄段。单纯肺转移瘤再发，反复接受4 次切除，仍有大量生存获益证据[48]。肉瘤肺转移复发再切除的3 年生存率为31%，反复切除是***预后因素[49]。Jaklitsch 等[50]研究54 例肺转移瘤再发再切除2 ～ 6 次的患者，接受2 次切除的5 年生存率为59%，接受3 次切除的5年生存率为33%，接受4 次及以上切除的患者生存率为38%。无论之前接受过几次切除，有复发无法切除的患者，中位生存期则只有8 个月。无论是何种病理类型，影响再发患者生存率的首要因素，也是目前支持证据最多的因素是第一次手术与第二次再发手术的时间间隔，时间间隔大于40 个月是最显著的有利预后因素（P=0.0012）。而两次手术时间间隔小于6个月是最不利的预后因素，因此这部分患者要慎重考虑手术[51-52]。研究提示再发数量与预后相关，多于2个的肺转移瘤再发5 年生存率为20%，单个再发5 年生存率为60%[53]。
综上所述，局限于胸腔，可以彻底切除的再发肺转移瘤可能获得长期生存。肺转移瘤切除术基本标准也适用于再发患者的初筛。既然反复切除有生存获益，那么施行肺转移瘤切除需要考虑再次开胸切除的可能。在不影响无瘤原则的情况下，尽可能保留正常肺实质。过度肺切除不仅影响肺功能，且可能影响再发后的切除，有潜在剥夺患者延长生存机会的可能。适于反复切除的原发病理类型包括：结、直肠癌、肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）、肉瘤、生殖细胞瘤、头和颈部肿瘤。
7.肺实质的保护。共纳入4 篇文献[58-61]：1 篇基础研究，1 篇Ⅰ期临床试验和2篇分析研究。肺转移瘤切除术的目标是保证切缘阴性，切除尽量少的正常肺。由于肺转移瘤多位于外周，肺楔形切除足以切移除肿瘤，一般距离瘤体边界1 cm[58]。大部分肺转移瘤再发再切除仍有生存获益，在保证无瘤原则的前提下，尽量保护正常肺组织。对于深在的肿瘤，为避免肺叶的损失，Rolle 等[59] 提出用1 318 nmNd：YAG（钕掺和钇、铝、石榴石）激光进行深部肺转移瘤切除。
肺功能受限患者可以考虑射频消融（radio frequencey ablation，RFA）与立体定向放疗（stereotactic radiotherapy，SRT）[60]。二者都以影像检查为基础，有遗漏肺转移结节的风险。有研究显示RFA 2 年局部复发率高达35%，46 例术后有36 例复发[61]，故能耐受手术的情况下不建议接受这些治疗。对浅表的肿瘤，由手辅助确定边界，尽量保留正常肺。深部较大的肿瘤仍旧推荐行肺叶切除术。肺功能障碍者，可以尝试医用固体激光器、RFA、SRT、微波消融、冷冻等。
8.各种原发肿瘤的预后因素。
8.1 结肠、直肠癌 共纳入12 篇文献[34,62-72]：1 篇临床指南，3 篇综述和8 篇分析性研究。结、直肠癌肺转移瘤是肺转移瘤切除术应用最多，也是预后较好的病理类型。Welter 等[34] 分析175 例结肠癌肺转移手术治疗，5 年生存率为39%，中位生存期为47.2 个月。Rotolo 等[62] 分析23 例单个肺转移瘤，5 年生存率为56%，中位生存期为74 个月。Broasio 等[63] 纳入137例结、直肠癌肺转移瘤患者，其5 年生存率为55.4%，10 年生存率为30.8%。Pfannschmidt 等[64] 综述结、直肠癌肺转移瘤切除术的17 个研究，共计1 684 例，彻底切除是最重要预后因素，而肺转移瘤数量，肺转移瘤最大直径、DFI、化疗、手术方式都无影响，再发再切除可以获益。无肺门淋巴结转移患者的5 年生存率为54%，肺门受累患者的5 年生存率只有6%[64]。
结肠癌首位转移靶器官是肝，而不是肺，只有2%的患者仅仅转移于肺部[67]。大部分肺转移同时存在肝转移。肝、肺转移，行转移瘤切除术，可以明显提高5 年生存率（45%）。美国梅奥医学中心（Mayo Clinic）的报告指出有选择的对肝、肺转移行转移瘤切除术安全有效，可显著延长生存时间[68]。日本的研究数据显示，结、直肠癌肝、肺转移，只要可切除，5 年生存率为40% ～ 50%。。
可切除或已切除的肝转移瘤对肺转移瘤切除术后患者生存无影响[68]。支持对同时或先后存在的肝、肺转移瘤，行扩大的甚至是反复的肺转移瘤切除术[71,72]。
8.2 软组织肉瘤 共纳入11 篇文献[6,54,73-81]： 1 篇综述，1 篇描述性研究和9 篇分析性研究。除结、直肠癌外，软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是肺转移瘤的第二大来源，不同于结、直肠癌常伴发肝转移，肺通常是软组织肉瘤转移的惟一器官。STS 有50 余种病理亚型，彻底切除肺转移瘤患者总体5 年生存率为25% ～ 43%[73-74]。。Billingsley 等[78]、Casson 等[79] 的研究显示病理亚型与预后明显相关，其中恶性纤维组织细胞瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤是最好的病理类型，而脂肪肉瘤、周围神经肉瘤预后最差。
8.3 骨肉瘤 共纳入8 篇文献[82-89]：1 篇综述和7篇分析性研究。肺是骨肉瘤的特异性转移器官，约70% 骨肉瘤发生肺转移，其中10% ～ 20% 于初诊时已经存在肺转移[82,83]。其复发也多在肺，胸部转移控制不力是骨肉瘤的主要死亡原因[84]。彻底切除、再发再切除可使生存显著受益。综合Tsuchiya 等[85]、Kager等[86]的报道，骨肉瘤肺转移5年生存率为29%～43%。
外科治疗在骨肉瘤肺转移的首要地位已经无太大争议，其生存率优于其它病理类型，包括软组织肉瘤[89]，化疗通常只在无法切除的病例中占主导地位。
8.4 肝细胞癌 共纳入4 篇文献[90-93]：1 篇描述性研究和3 篇分析性研究。肝细胞癌（hepatocellutarcarcinoma，HCC）通常发生肝内转移，肺是肝外转移最常见位点[90]。Nakagawa 等[91] 回顾分析25 例手术治疗的肝癌肺转移瘤患者的5 年生存率为36%。适用肺转移瘤切除术：甲胎蛋白（AFP）＜ 500 ng/ml 同时DFI ≥ 12 个月。
8.5 肾细胞癌 共纳入10 篇文献[56,94-102]，全部为分析性研究。肺是肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）最常见的受累器官，初诊时25% ～ 30% 已经合并肺转移[94]。RCC 肺转移瘤患者术后5 年生存率为31% ～ 53%[95-96]。125 例RCC 肺转移瘤彻底切除患者5 年肿瘤特异性生存率为73.6%，切除不彻底为19%[97]。纳入美国梅奥医学中心887 例患者的队列研究中有10 年生存率为42% 的报道[98]。
8.6 头、颈部肿瘤 共纳入7 篇文献[5,103-108]：1 篇描述性研究和6 篇分析性研究。头、颈部肿瘤包括不同的类型，咽、喉、口腔，鳞癌、腺癌、腺样囊性癌。头、颈部肿瘤通常转移至局部淋巴结，远处转移首选肺[103-104]。头、颈肿瘤肺转移瘤切除的报道不多，但大部分报道得出手术治疗有明显优势的结论，5年生存率为20.9% ～ 59.0%，不良预后因素包括：DFI ＜ 12个月、纵隔淋巴结受累[5,105-106]。Liu 等[105] 认为细胞类型决定了头、颈部肿瘤肺转移瘤切除术后的生存率，术后5 年生存率分别是：鳞状细胞癌34%、腺癌64%、囊腺癌84%。只要符合肺转移瘤切除术基本入选条件，都应积极手术治疗。
8.7子宫癌 共纳入3 篇文献[36,118-119]：1 篇描述性研究和2 篇分析性研究。日本肺部肿瘤研究组（TheLung Tumor Study Group of Japan）报道了目前例数最多的133 例子宫癌肺转移瘤切除患者5 年生存率为54.6%，其中宫颈鳞状细胞癌肺转移瘤患者5 年生存率46.8%（58 例），子宫内膜癌肺转移瘤患者5 年生存率为75.7%（23 例）；10 年累积生存率为44.9%[118]。
8.8 睾丸癌 共纳入3 篇文献[120-122]，全部为分析性研究。非精原细胞瘤睾丸癌常见转移位点是肺，对以铂为基础的全身化疗敏感。适当的化疗方案与广泛切除手术相结合，5 年生存率为59% ～ 82%[120]
8.9 恶性黑色素瘤 共纳入7 篇文献[123-129]：包括1 篇Meta 分析，1 篇综述，5 篇分析性研究。恶性黑色素瘤肺转移瘤是所有病理类型中生存最差的，由于大都同时伴随肺外转移，故可接受彻底切除的例数大大下降。恶性黑色素瘤肺转移瘤患者中位生存期为8 个月，5 年生存率为5%[123]，有条件彻底切除的5年生存率为22% ～ 33%[124-125]。。杜克大学医学中心纳入1 720 例恶性黑色素瘤患者的回顾性分析结果支持单发肺转移瘤患者接受手术治疗[129]。
由于肺转移瘤的复杂性，即使各大中心都认识到前瞻性试验的重要性，却迟迟无法开展。继IRLM 后，2006年欧洲胸外科医师协会肺转移瘤切除术研究小组成立（ESTS Pulmonary MetastasectomyWorking Group），该组织成立初期旨在制定肺转移瘤切除术的临床指南，但很快发现大量数据证据级别低，偏倚明显，部分结论相互矛盾，指南无从制定[131]。2010 年该组织就此领域的 3 个问题做了回顾：（ 1）肺转移瘤切除术前影像检查及手术技术[132]；（2）肺转移瘤的病理类型；（3）如何保障临床试验质量[133]。其基本观点与我们的一致，但对于淋巴清扫态度更积极，扩大切除更保守。同时开展了结肠癌肺转移的前瞻性随机对照临床试验（Pulmonary Metastasectomyin Colorectal Cancer，PulMiCC trial）[134]，2010 年4 月PulMiCC trial 开始录入患者资料，我们期待高级别的证据结果指导临床。鉴于肺转移瘤发病和治疗的复杂性，单中心很难开展大规模研究，国内及国际合作十分必要。
欧洲和北美远远走在国内国际合作的前列，为肺转移瘤的临床治疗做出了卓越贡献。日本也成立了国内的肺转移瘤研究组[135]。国际上该研究领域很少有我们的声音，我国人口众多，病例富集，亟待成立相应的研究组织，总结国内手术经验，开展前瞻性临床试验，参与国际性合作。
发表于 2016-4-30 20:57
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