他汀类药物及血管紧张素转化酶抑制剂可能发挥了一定作用吗？

天***1

一位患有2型糖尿病及溃疡性结肠炎的48岁男性患者，因血糖控制不理想而就诊于糖尿病门诊。其糖尿病曾用二甲双胍（1g，每日三次）及格列美脲（6mg，每日一次）控制。目前在用的其他药物有辛伐他汀（20mg，每日一次）、加巴喷丁（600mg，每日三次）、培哚普利（4mg，每日一次）、雷尼替丁（150mg，每日两次）。患者的糖化血红蛋白（HbA1c）为8.8%（73mmol/mol），随机血糖为16.5mmol/L。开始对患者行胰岛素治疗，开始用的是humalog mix 25。三个月后，患者主诉在注射处出现疼痛性红色斑疹。更换注射器后无改善，将胰岛素治疗改为诺和锐30（novomix 30）。这些疼痛性红色团块开始有所改善，但却又再次出现了。更换不同的注射器后也无改善，6周后，经患者要求，停止胰岛素治疗而再次口服降血糖药物，皮肤病变随之缓解。
为探究局部胰岛素所致变态反应的可能性，做了免疫学检查。皮肤点刺实验（prick testing）（表1）可见甘精胰岛素（glargine）和地特胰岛素（detemir）为1mm的阴性斑块（盐水的阴性对照也是1mm），重组胰岛素（insuman basal）则为3mm的斑块、优泌乐和诺和锐为4mm斑块（组胺阳性对照为6mm）。作为检查的一部分，也检测了此前抗胰岛素抗体的情况和当前循环中的水平。鉴于对此尚无正常参考值可借鉴，我们观察到低水平的抗胰岛素抗体与注射部位斑块的发生是一致的（抗体水平：牛胰岛素，0.40IU/mL；猪胰岛素，0.35IU/mL；人胰岛素，0.32IU/mL）。
表1.不同的胰岛素制剂两次检查中的皮肤反应

	斑块大小（mm） 第一次	斑块大小（mm） 第二次
组胺（阳性对照）	6	5
盐水（阴性对照）	1	1
甘精胰岛素	1
地特胰岛素	1
优泌乐	4
诺和锐	4
重组胰岛素	4
Actrapid		1
insulatard		1
humalin I		2
humalin M3		2
Hypurine porcine		2
Hypurine bovine		2

两年后，患者的HbA1c为9.0%（75mmol/mol），开始使用甘精胰岛素且第一周内耐受良好。不过在注射部位附近的腹股沟和腿部出现了刺痒的红色隆起性病变，符合荨麻疹的表现。再次做了免疫检查，血清总IgE为105kU/L（正常<80）。胰岛素过敏原特异性IgE分别为人胰岛素2.93kU/L，猪胰岛素2.68kU/L，牛胰岛素1.80kU/L，均为低水平（2级），也与注射部位的斑块一致。再次做了皮肤点刺试验（表1）以检查对其他常用胰岛素可能存在的反应，好让我们确定必要时可以使用的胰岛素种类。结果表明，对actrapid、insulatard为1mm的阴性斑块，而对humalin I,、humalin M3、hypurine porcine及hypurine bovine均为2mm的斑块。
这些结果符合注射部位肥大细胞不稳定所致胰岛素局部变态反应，其特点是可能被同时用于治疗的他汀类药物和血管紧张素转化酶抑制剂增强。通过与免疫学同事讨论后，决定停止他汀类和血管紧张素转化酶抑制剂治疗9-12个月，且考虑后续如果必要的话，再次使用胰岛素，也考虑到有必要的话加用抗组胺剂或糖皮质激素。与此同时，患者用利拉鲁肽（liraglutide）联合格列美脲和二甲双胍治疗，无副作用。其后，患者血糖控制不佳（HbA1c为9.2%[77mmol/mol]），患者开始使用甘精胰岛素联合二甲双胍及利拉鲁肽治疗，6周后，无局部反应。目前患者无不适，未接受他汀类和血管紧张素转化酶抑制剂治疗。