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[糖尿病] GLP-1受体激动剂:从降糖到控制脂肪肝

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发表于 2016-4-10 19:26 | 显示全部楼层 |阅读模式

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血中游离脂肪酸水平升高,超出脂肪组织储存能力和各组织氧化能力,导致过多游离脂肪酸以三酰甘油形式沉积于非脂肪组织,引起组织损伤被称为脂毒性。脂毒性可造成多器官损害,其中包括肝脏。在第七届肥胖与糖尿病***上,哈尔滨医科大学附属第一医院匡洪宇教授就GLP-1受体激动剂改善脂毒性的证据发表了精彩演讲。


一、脂毒性的临床危害


糖脂代谢紊乱通过胰岛素抵抗、氧化应激等通路参与了非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发生发展。与此同时,2型糖尿病合并NAFLD可导致危害叠加,研究发现,2型糖尿病合并NAFLD可导致肝纤维化风险增加2倍、肝脏疾病相关死亡风险增加22倍、心血管疾病风险增加69%,导致血糖难以控制。


近年来研究发现,GLP-1受体激动剂治疗能够产生多种胰腺外获益,包括减轻体重、肝脏保护、心血管保护等。


二、GLP-1受体激动剂改善NAFLD的临床证据


一项荟萃分析纳入了19项随机临床试验,14项非随机临床试验,共涉及1196例患者,旨在调查7类常用降糖药物对2型糖尿病合并NAFLD的影响。研究发现,对2型糖尿病合并NAFLD患者,应用噻唑烷二酮和GLP-1受体激动剂有利于减少肝脏脂肪含量。Daniel J等发现,GLP-1受体激动剂可显著降低2型糖尿病合并NAFLD患者体重(-5.0 kg)、内脏脂肪组织、皮下脂肪组织。其中,治疗6个月肝细胞内脂肪下降高达42%。Jendle等发现,肠促胰素治疗可显著减少内脏脂肪,利拉鲁肽治疗患者体重降低的2/3是由内脏脂肪组织减少引起。B Yan等也发现,肠促胰素治疗能够显著减少肝细胞内脂肪。


同时,肠促胰素治疗还能明显改善基线ALT异常2型糖尿病患者的肝酶水平。研究发现,艾塞那肽治疗NAFLD伴肝酶升高的2型糖尿病患者优于胰岛素强化治疗,除减轻体重、腰围,降低ALT、AST和γGGT水平外,患者超声脂肪肝程度也有明显改善。LEAN研究也显示,利拉鲁肽治疗48周能够显著改善NASH组织学及纤维化进程。


三、GLP-1受体激动剂改善脂肪肝是否***于降糖减重?


研究发现,GLP-1受体表达于人肝细胞上,经GLP-1受体激动剂**后,受体内化,能够直接减少肝细胞内甘油三酯含量。GLP-1受体激动剂通过活化胰岛素信号转导分子PDK-1及AKt,增强PI3K信号通路;同时还可以增加肝细胞内cAMP含量,激活AMPK途径。AMPK活化后,一方面诱导ACC磷酸化失活,另一方面下调 SREBP-1c,进而影响FAS、SCD-1及ACC表达,以降低脂酸合成,减少肝细胞脂酸蓄积。


GLP-1受体激动剂通过活化PI3K、AMPK,上调PPARα活性调控下游基因转录;上调PPARγ表达,下调JNK磷酸化水平,增强肝脏胰岛素信号转导,增强肝细胞脂肪酸氧化,减少肝细胞内脂肪蓄积。此外,GLP-1受体激动剂还能够减弱肝脏从头合成(DNL)过程,显著减少肝脏脂质氧化应激、改善肝脏内质网应激,以及通过减少肝脏巨噬细胞浸润延缓炎症进展。
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