阿尔茨海默病与脑微出血临床研究现况

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阿尔茨海默病与脑微出血临床研究现况   

作者：胡华 赵合庆 刘春风

文章来源：中华医学杂志, 2015,95(07)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)常隐袭起病，主要表现为进行性发展的记忆力减退、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等，已成为严重威胁老年人生命健康与生活质量的主要疾病之一。根据阿尔茨海默病国际学术组织年度报告，2010年全世界年龄>60岁的老人达7.59亿，其中3 556万人(约4.7%)患有不同程度的AD，预计2030年达到6 569万，而中国也将成为痴呆人数最多的国家，因此迫切需要我们对AD的发病机制有更为清楚的认识。但AD病因及机制目前尚未完全明了，研究者们正试图从遗传学、神经递质障碍、炎症学说、细胞骨架改变、免疫功能紊乱等方面对其进行探讨。近年来，随着影像学技术快速发展，AD与血管病变之间的关系备受关注，也有越来越多的研究发现，AD患者大脑普遍存在微血管病变，如脑淀粉样血管病变、脑白质损害、腔隙性脑梗死、血-脑脊液屏障破坏和脑微出血(cerebral microbleeds, CMBs)等。研究发现这些脑微血管病变可能通过加速Aβ产生、聚集、沉积，减少Aβ清除，促进AD的病理过程，从而加重认知功能损害[1]。现阶段，脑微出血对AD认知功能的影响成为研究热点，故本文就AD与脑微出血的临床研究现况做一综述。1AD与脑微出血流行病学相关研究

脑微出血，指脑内微小血管病变，以微量出血为主要特点的一种脑实质亚临床损害。由于临床症状与体征不明显，常规MRI扫描不敏感。随着影像学技术的发展梯度回波(Gradient echo, GRE)及后来在GRE序列基础上发展起来的磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging, SWI)在临床上的应用，大大促进了脑微出血的检出。梯度回波T2*加权像(GRE-T2* WI)作为磁敏感加权序列，除了受组织本身自旋和自旋相互作用影响外，还受到外部磁场不均匀性的影响。

当脑微出血时血液流出血管进入组织内红细胞膜尚未破裂时，细胞内氧合血红蛋白逐渐转变为脱氧血红蛋白，脱氧血红蛋白的顺磁性效应使磁场失去均匀性，而GRE-T2* WI对磁场的不均匀性很敏感，在图像上表现为与周围背景组织形成明显对比的显著低信号。SWI是基于血氧水平依赖效应和不同组织间磁敏感性的细微差异，辅以相位加权及最小强度投影法进行三维重建，着重强调的是不同组织和物质的磁敏感性差异，对静脉血管内的脱氧血和血管外的血液成分极其敏感。

临床上由于SWI扫描范围比较局限，检查时间相对更长，并不能完全取代GRE序列。2013年Cheng等[[url=]2[/url]]将上述两种成像方法对检出CMBs的敏感度及可信度进行对照研究，结果表明SWI比GRE-T2*WI更为可靠，能更好地显示微量出血和细小血管，对诊断脑微出血更为敏感。此外还可以采用其他磁共振新技术(如采用双回波时间等)增加脑微出血的检出率，但目前尚在研究中，仍缺乏统一、合适的脑微出血成像标准。现有资料表明，无论在GRE还是SWI，脑微出血均表现为均匀一致的2～5 mm的卵圆形低信号或信号缺失，病灶周边无水肿[[url=]3[/url]]。

研究发现，CMBs与年龄、高血压、糖尿病、脑卒中、APOEε4等位基因、认知功能障碍、死亡等有关[[url=]4[/url]]，尤其是CMBs与高血压、脑卒中之间的关系已成为目前研究热点。林莉等[[url=]5[/url]]研究发现使用GRE-T2* WI检查高血压患者CMBs的发生率为30.2%，其中脑梗死组脑微出血发生率为32.6%，脑出血患者脑微出血发生率为31.6%，表明CMBs与脑梗死、脑出血关系密切，以皮质-皮质下、基底节区多见，并且这些CMBs部位可能是未来脑出血发生的部位。

由于缺血性脑卒中急性期治疗和药物的二级预防可增加脑出血这一并发症的风险，对于具有脑微出血的缺血性卒中患者，其CMBs部位、数目、抗凝药物的选择等可能均有一定的影响，因此评价现有的卒中防止策略的有效性和安全性有着重要意义[[url=]6[/url]]。

2014年1月Olazarán等[[url=]7[/url]]对神经变特性痴呆患者进行一项横断面研究，148例患者中66例(44.6%)存在CMBs，其中大部分患者有很少的CMBs(≤3个)，仅有22例(14.9%)有4个及以上的CMBs。与较少CMBs的患者相比，4个及以上的CMBs患者更多有高血压、糖尿病及血脂异常，多诊断为可能的AD合并心脑血管疾病；较少CMBs患者更多诊断为单一可能的AD。

进一步研究发现，CMBs的分布也具有一些特征性，如常在脑叶(31%)、脑室旁深部脑白质(8.1%)、基底节(24.3%)、小脑(10%)及脑干(6%～8%)，其中小脑、脑干CMBs多不会单独出现，常与其他脑区合并存在，而脑叶中则以枕叶和额叶更为多见。该研究也再一次证实AD与CMBs之间有着密不可分的关系。

其实，早在2002年，Nakata等对AD与CMBs之间的关系进行流行病学调查研究，结果发现38例AD患者中有7例患者存在CMBs(18%)。随后也有多项研究相继报道，如Hanyu等[[url=]8[/url]](32%)、Cordonnier等[[url=]9[/url]](18%)、Nakata-Kudo等[[url=]10[/url]](16%)与Pettersen等[[url=]11[/url]](29%)。2009年Staekenborg等[[url=]12[/url]]的研究资料表明：普通人群CMB是5%，而MCI患者约为14%，AD患者为21%。

一项荟萃分析的结果显示，AD患者CMBs发生率为23%[[url=]13[/url]]。2014年澳大利亚学者Paul等对AD及痴呆前期(轻度认知功能障碍mild cognitive impairment，MCI患者；β淀粉样蛋白标志物阳性的正常人)受试者进行为期3年的纵向研究，通过N-甲基[11C]2-(4′-甲基氨基苯基-6-羟基苯并噻唑){N-methyl[11C]2-(4′-methylaminophenyl-6-Hydroxybenzathiazole)，11C-PIB}PET成像技术显示不同人群脑叶微出血(lobe microbleeds，LMBs)发生率，发现正常对照组(18.6%)与MCI组(24.3%)总发生率差异无统计学意义，而AD组LMBs总发生率明显较多(40%)；每一年AD组LMBs新发生率也明显高于对照组。将正常人群划分为PIB＋、PIB–亚组，发现PIB＋受试者其LMBs发生率增高6倍；LMBs发生率与年龄、PIB＋、APOEε4等位基因以及基线时LMBs情况均有关[[url=]14[/url]]。

2脑微出血在阿尔茨海默病神经病理学机制中的作用

目前针对CMBs在AD神经病理学机制中的作用相关研究甚少。1999年Fazekas等[[url=]15[/url]]对因脑出血死亡后AD患者的脑组织进行病理学分析，发现含铁血红素沉积在周围血管。随后Tatsumi等[[url=]16[/url]]对97岁、合并有高血压的女性AD患者尸检脑组织，发现大脑中存在9个CMBs，其中8个在显微镜下显示微小血管周围存在大量吞噬有含铁血红素巨噬细胞聚，因此推断认为CMBs可能是血管病变(如Aβ沉积致血管淀粉样病变)导致异常微小血管破裂，含铁血红素在周围血管渗出沉积。

但也有人提出质疑，如Cullen等[[url=]17[/url]]对AD患者脑组织病理切片研究，发现含铁血红素与Aβ沉积具有局部聚集性，且均大量密集分布在灰质，白质较为稀疏；将Aβ与血管壁胶原之间进行定位分析发现，Aβ沉积在微血管周围，最终发现含铁血红素也沉积在微血管周围，得出Aβ与含铁血红素沉积可能仅在位置上具有共同聚集性的结论。

关于AD神经病理学机制，最早是1992年提出的是淀粉样蛋白瀑布学说，该学说认为β淀粉样蛋白前体蛋白异常剪切造成Aβ生成、清除失衡，Aβ过度沉积聚集形成老年斑，成为AD起始事件。随后有神经血管假说(2005年)的提出，认为神经血管功能衰弱使得脑细胞低灌注，神经元营养{MOD}减少，从而导致认知功能损害。那么CMBs在AD神经病理学机制中的作用如何呢？Cordonnier(2011)提出另一假说模型，该假说认为CMBs可能是上述两个假说共同的下游通路，其上游通路究竟为哪一种主要取决于CMBs在脑中位置的不同。

如CMBs在皮质-皮质下区域可能启动的是淀粉样蛋白瀑布学说，即影响Aβ生成、清除失衡，Aβ过度沉积聚集；如CMBs在大脑深部可能是影响神经血管功能，如脑血管缺血或小动脉硬化等。无论上游通路为哪种，最终下游通路可能共同表现为脑微血管壁完整性受损，微血管病变，微血管中血液成分渗出沉积导致神经元变性，促使AD发生。

假如CMBs是共同下游通路，但荟萃分析资料却表明仅有23%的患者存在CMBs，分析不一致的原因可能是一些微小血管病变在当前MRI显像上可以无异常；其次，目前病理学研究的患者多为高龄(>80岁)老年人，多合并一些心脑血管疾病，常为AD疾病进展中晚期，与流行病学研究样本人群特征存有差异；另外，CMBs在AD发病机制中的作用可能仅是AD复杂机制中冰山一角，该假说模型的提出也并不能全面反应AD病理学特点。因此，如何将该模型假说与其他病理学机制整合起来，相信还需要更多的临床、临床前相关研究证据。

3脑微出血对阿尔茨海默病患者的影响

CMBs可能会使得AD患者认知功能进一步减退。Goos等[[url=]18[/url]]对21例多灶性CMBs的AD患者(21例)临床观察，GRE-T2* WI显示52%(11例)患者CMBs分布在脑叶，尤其枕叶和顶叶，特别是在皮质-皮质下区域，并以左侧为主；多灶性CMBs的AD患者MMSE(Minimum Mental State Examination，简易精神状态检查表)评分较无CMBs的AD患者评分更低；校正性别、年龄、脑萎缩程度等混杂因素后，多灶性CMBs的AD患者在数字广度、动物命名及视觉相关测试中的评分更低，脑脊液中Aβ 42水平也更低。

此外，Kirsch等[[url=]19[/url]]对MCI患者(73例)进行为期50个月随访研究，SWI显示26例有CMBs的MCI患者中有9例(38%)发展为AD。虽然不同的研究方法对CMBs的检出率不同，但研究结果也能反映出CMBs不仅影响了AD患者的认知功能，同样也是MCI患者认知功能进一步下降的一个重要危险因子，存在CMBs的MCI患者发展为AD的危险性增高，估计每年有10%～15%会转化为AD[[url=]19[/url]]。

CMBs可能会使得AD患者死亡风险增加。Henneman等[[url=]20[/url]]在2009年对357例记忆障碍门诊的AD患者进行为期2.6年的随访研究，结果表明这些患者死亡风险与很多因素有关，其中包括CMBs。在校正了年龄和性别后，死亡风险与CMBs相关性更密切，当CMBs>3个死亡风险更高。另外，CMBs与大脑皮质萎缩存在着交互作用，也就是说对于一个皮质萎缩又同时具有CMBs的患者其死亡风险会增高6倍。那么，是否是由于CMBs的存在增加了AD患者颅内出血，从而导致死亡风险增高呢？目前尚无相关研究报道。

4阿尔茨海默病患者脑微出血相关治疗

目前尚无针对AD患者CMBs的治疗指南，仅有个别横断面研究，如Vernooij等[[url=]21[/url]]对1 062例，年龄>60岁的非AD患者进行横断面观察，发现使用抗血小板药物的患者CMBs更为多见，CMBs的存在会增加抗栓治疗并发脑出血的风险，因此提出针对AD患者是否因使用抗血小板药物、抗栓治疗必须要将出血风险与缺血性脑血管事件相互权衡。

曾有学者提出临床上现有AD治疗方案一般仅能起到缓解认知功能衰退和行为障碍的作用，无法从根本上达到治愈AD的效果，为此1999年出现的免疫疗法给全球的AD患者带来新的希望。在早期接受免疫治疗的患者中，6%患者因出现严重的脑炎症状限制了免疫疫苗的广泛推广，但病理学已经证实接受免疫治疗后Aβ明显清除，Aβ疫苗虽然对tau蛋白相关的NFT影响不大，但对脑淀粉样血管病变有一定作用，而CMBs是否也参与其治疗机制，目前仍不清楚。

综上所述，阿尔茨海默病与脑微出血关系密切，是AD病理学机制之一，CMBs不仅会影响AD患者的认知功能，还会增加其死亡风险。

虽然目前尚无特异性治疗AD CMBs的方法，但我们并非束手无策，我们可以通过早期干预血管危险因素，避免进一步脑血管病变，这为AD防止也提供一个新的方向。现阶段很多临床试验中因考虑到安全问题，多将存在CMBs的患者排除在研究之外，考虑到CMBs在AD疾病发生发展中起着重要作用，那么这些临床试验将此类患者排除在外是否合理？如果不排除，多少个CMBs的患者是安全的，多少个CMBs应该终止试验？CMBs出现的位置也至关重要，皮质-皮质下、大脑深部等不同部位的CMBs在AD发病机制中的作用、临床表现、治疗是否一致？相信这些疑问均需要更多的临床、临床前研究来回答。

j****s

感谢楼主分享，学到了一个新概念，脑微出血，不过我们医院二期才有MRI，所以对其学习不够，以后要加强这方面的学习，记得以前学习的都是血管性痴呆和阿尔茨海默病的区别，也是考试 的热点，现在都还给老师了，哈哈