『进展』粪菌移植的临床应用

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粪菌移植（faecal microbiota transplantation，FMT）是指将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的诊疗。FMT在中国至少有1700年的历史，但却被中国现代临床忽略。2013年，美国将FMT治疗方案例入治疗复发性难辨梭状芽孢杆菌感染（CDI）的临床指南，并有专家建议将其作为治疗严重CDI的一线治疗手段，这引起了国内临床医生的重视。笔者通过查阅国内外文献对FMT的临床应用的进展作一介绍。
FMT的临床应用
FMT作为一种特殊的治疗方法，可以用于治疗多种疾病。特别是难辨梭状芽胞杆菌性肠炎、炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）等胃肠道疾病，以及部分肠道外疾病。其中以CDI的FMT治疗研究报道最多。
CDI
约1/5的抗生素相关性腹泻是由CDI引起。传统上CDI主要采用万古霉素、甲硝唑等药物治疗，但困难辨梭状芽孢杆菌耐药性和CDI复发率高达15%～26%而疗效欠佳。有研究表明，CDI患者肠道内保护性微生物减少，但通过FMT后，其菌群组成与供粪者相似，症状也迅速消失。对于CDI的治疗临床上有大量研究报道。如实验证实FMT治疗可使81%的复发性CDI患者症状得到缓解，而万古霉素治疗的患者仅有31%出现症状缓解，提示FMT治疗复发性CDI较万古霉素疗效更好。而且有研究发现FMT治疗总成功率达98%，高达91%的患者通过一次移植即获成功治疗。大量研究表明FMT治疗复发性CDI—次治愈率较高。美国治疗CDI指南中规定对于超过3次的复发性和难治性CDI，应首先考虑应用FMT。
IBD
Damman等报道了用FMT治疗IBD。有研究表明FMT可使63%的IBD患者出现临床缓解，76%的患者可停用IBD相关药物且消化系统症状减轻。FMT对于溃疡性结肠炎（UC）不仅可以达到临床缓解而且可以达到临床及组织病理学的治愈，如UC患者接受FMT治疗后出现持续的临床和组织病理学治愈，而严重、复发型UC患者接受FMT治疗后出现临床、内镜和组织学逆转。2012年，一项对UC患者的回顾性分析表明，接受FMT治疗的患者中67.7%达到临床完全缓解。2013年，一项研究提示UC患者治疗效果随着时间的延长可出现减退。FMT在克罗恩病（CD）的报道较少，有专家报对顽固性CD患者行FMT治疗发现FMT对于CD的长期治疗效果不佳。而最近有研究显示FMT可以明显缓解克罗恩肠炎，但由于CD长期治疗效果不佳可能需要多次FMT治疗。
IBS
IBS病因不十分明确，但与肠道菌群失调密切联系，研究表明以便秘为主要症状的IBS患者肠道内硫酸盐还原菌的数量明显上升。有专家通过肠镜FMT治疗IBS和慢性便秘患者，治愈率达到36%；症状明显改善占16%；治疗失败占47%。Andrews等采用含拟杆菌属、大肠杆菌和乳酸菌属等20种非致病性肠道微生物的培养液，治疗慢性便秘型IBS，通过结肠镜行FMT治疗后，89%患者的排便、腹胀和腹痛立刻缓解。随访后发现，60%患者在9～18个月后仍能在不需要泻药的帮助下正常排便。
代谢性疾病
研究证实肥胖与肠道微生物密切相关，而FMT可以提高肥胖者的胰岛素敏感性，有专家对代谢综合征患者采用FMT进行治疗，将健康、较瘦的捐粪者的粪便移植到代谢综合征患者肠道内发现胰岛素敏感性在6周后显著上升。该研究强调了重建正常肠道菌群对治疗代谢综合征的价值。另有研究表明FMT可以降低血脂异常患者的空腹三酰甘油。
其他疾病
Smits等对慢性疲劳综合征和肠道功能紊乱的患者行FMT治疗，50%的患者症状获得明显改善。其他疾病如肠道免疫缺陷和过敏、自身免疫性疾病、神经发育异常、神经退行性疾病、慢性疲劳综合征、特发性血小板减少陛紫癜和多发性硬化症、非酒精性脂肪肝、帕金森病和儿童自闭症等都有少量报道。
粪菌的制备
目前FMT许多流程都要人工进行，常见制备流程：①将约50g供体新鲜粪便样本置于搅拌器中，加入250ml无菌0.9%NaCl溶液进行初步均质加工；②将粪便浆体经不锈钢滤网过滤去除其中的大颗粒物质；③冰上转运至实验室并在采集后2h内进行处理；④将样本在氮气生物工程厨内进行称重并在匀浆器中进一步匀质处理；⑤浆体逐级经过直径2.0mm、1.0mm、0.5mm和0.25mm的不锈钢滤网过滤以去除未吸收的食物残渣和小颗粒物质；⑥将再次过滤的样本以6000r/min的速率离心15min，并将沉淀再悬浮于0.9%氯化钠溶液中，得近无色无味的粪菌液。人工进行，效率低，质量不可控，粪便中一些成分，比如寄生虫卵，人工很难分离。“2014肠病与粪菌移植学术会议”公布第一台粪菌智能化分离系统，用于代替人工从粪便里分离细菌。标准化FMT——智能粪菌处理系统在一定程度上解决了这些问题。用于采集粪便、分离粪菌，获得高度纯化的菌群，再经内镜或者引流管将量化的菌液注射到患者十二指肠末端。人工操作需要1～2个h完成的过程，该系统仅需10～15min。最近，有研究表明用粪人工组合菌群治疗（synthetic microbiota transplantation，SMT）代替FMT成为可能。自动化分离粪菌可以对粪菌来源质量不可控，而SMT可以良好的解决这一问题。所以SMT是FMT的一个重要的发展方向。
FMT的途径
采取何种途径输注，主要取决于病变部位以及所患疾病的特点。目前常用有经口服，经鼻胃管、鼻空肠管、胃十二指肠镜，经肠镜及保留灌肠以及经造瘘口等。经不同移植途径的效果也可能不同。
经口服
传统口服方法简便、经济，但一般患者可能难以接受，另外口服法输入的粪菌还要经过胃内，而胃酸以及消化酶有一定的杀菌作用，加大服用剂量并强抑酸、促胃肠动力等方法可能会使口服疗效更好。公元300～400年间，东晋葛洪《肘后备急方》（也称 《肘后方》）记载用人粪清治疗食物中毒、腹泻、发热 并濒临死亡的患者。书中描述：“饮粪汁一升，即活”，说明经口服一定量的粪菌液可以治疗部分疾病，且效果良好。
经鼻胃管、鼻空肠管、胃十二指肠镜
在行鼻胃管或鼻空肠管插入后用注射器抽取20～50ml粪菌悬液推注，并用25ml 0.9%氯化钠溶液进行冲洗，管道拔出后患者即可回家并进行正常的饮食。胃十二指肠镜：经活检通道用注射器注射20～50ml粪菌悬液推注，并用25ml 0.9%氯化钠溶液进行冲洗，经该途径可以顺便进行胃镜常规检查或活检。鼻胃管、鼻空肠管胃十二指肠镜等之前均需常规给抑酸药物以减弱胃酸作用，而且粪菌悬液有不一定能到达结肠远端部位，所以不适用于结肠病变患者，尤其合并肠梗阻的患者。同时对于年龄较大的患者，由于其胃酸的减少，有细菌过度生长的风险。一项RCT证实，对于CDI患者，经十二指肠灌注途径与经结肠镜途径FMT的临床疗效相当。
经肠镜及保留灌肠
结肠镜灌注途径目前被认为是FMT的一线方法。Goug等认为经结肠镜途径较鼻胃管等其他途径对于CDI的缓解率最高。该途径能够使粪菌悬液灌注至整个结肠，但对中毒性巨结肠患者经肠镜移植时容易发生肠穿孔，且该途径较上消化道途径还需做肠道准备，患者需洗肠后在肠镜下进行FMT操作，签署知情同意书及麻醉后，患者常规进行结肠镜检查，必要时也可以进行活检，经活检通道用注射器注射20ml左右粪菌悬液后缓慢退镜，每退镜5～10cm灌注1次，总共灌注量为250～500ml。患者在FMT后30～45min内应避免排便。1989年前，FMT以保留灌肠的方式为主。用标准的灌肠包可以使患者在家中进行保留灌肠，其缺点是每3～5d需灌注1次，同时由于粪液回漏可能引起患者不适，粪菌悬液常常只能达到脾曲，而盲肠、升结肠和横结肠无粪菌悬液，可能会影响疗效。所以更适用于下端结肠部位病变。
经造瘘口等
如外科消化道造瘘后也可以从造瘘口输注进行FMT，可以预防或治疗手术后应激性、抗生素等致肠道菌群失调。该方法较简便、经济，对于外科手术治疗后的患者来说更易接受，但造瘘患者消化道正常结构遭到一定破坏，感染概率增加，而经造瘘口行FMT后局部细菌数量及种类增加，可能会进一步增加感染概率。
问题和展望
尽管临床医生对FMT技术越来越重视，且现至少有15家国内大型医院开展了此技术，近年来发明研究团队研制出了世界上首套全智能化粪菌分离系统，但目前其临床应用仍存在许多问题，如适应证未明确界定，移植最佳剂量及途径、粪菌的制备等缺乏临床研究及统一规范；潜在治疗有效的疾病只有个案报道，缺乏大样本的随机对照试验等。FMT能否保障安全？是否会导致细菌的变异？是否会引起继发性疾病？甚至是肿瘤等。进一步探索研究FMT在临床中的应用，将为其提供循证医学证据。

l****8

谢谢分享！

旧**迹

肠道菌群对调节肠道功能非常重要。

z****a

学习啦，可以**文这个。。。

素***草

丢啥补啥。