神经病理性疼痛及其治疗

逍**然

神经病理性疼痛及其治疗

[根据相关法规进行屏蔽]总医院　徐中华人民共和国成立

　　神经病理性疼痛几乎没有严格的诊断标准，病史和神经检查是诊断的关键。

  
　　一、背景

　　神经病理性疼痛是慢性疼痛的两种主要类型之一。产生慢性伤害感受性/炎症性疼痛时，机体组织受到损伤，并通过传导伤害感受性**的神经通路形成疼痛信号的慢性传递。而神经病理性疼痛通常没有组织损伤，或是在外周神经损伤后发生，疼痛传导通路功能紊乱，导致疼痛信号的异常慢性传递。某些情况下(如癌症)，可同时具有这两种疼痛类型。

　　形成神经病理性疼痛时，可以有明显的神经损伤，也可以没有。未累及运动神经纤维的神经损伤通常很难诊断。损伤可能发生在周围或中枢伤害感受性神经通路的任何水平，但由于分布位置的缘故，周围神经的损伤更为常见。初级感觉神经元的损伤可以在脊髓产生分子水平和解剖结构的改变，当然在大脑也会产生相应变化，从而可能增强原发损伤产生的影响。在有神经支配的组织器官切除以后产生的幻觉痛(如幻肢痛)就是这种影响的极端表现。

　　神经病理性疼痛的产生机制并未完全明确，但目前的研究非常活跃。在许多患者中可能有多种机制的参与。这种情况与其他一些复杂的慢性疾病非常类似，如哮喘或慢性心衰，因此可能需要针对各种机制的不同药物来治疗。存在的非**依赖性疼痛可能与周围或中枢疼痛神经元的过度兴奋和自发性放电有关。尽管通常局限于受损的周围疼痛神经元，但最近研究的进一步验证发现，在许多类型的神经病理性疼痛中，存在伤害感受性神经元或他们的中枢或周围神经末梢的丧失，再次引起人们对脊髓背角或更高级中枢的注意。

　　二、病因、诊断与分类

　　1.病因
　　由于定义和诊断困难，关于神经病理性疼痛的流行病学研究很不充分，最常见的病因可能是周围感觉神经损伤。
　　在年轻患者中，尤其是男性，常常为工作或运动有关的神经损伤。这些患者常常接受创伤或矫形手术，但伴随的神经损伤可能被忽视达数月或数年之久，直到因为持续疼痛请专科医师会诊时才得到诊断。在组织损伤愈合后很长时间，如果患者仍需要镇痛药物，即可能存在神经病理性疼痛。
　　如果是老年患者，脊柱退形性病变产生的神经根压迫是最常见的原因，其次为手术或医疗操作产生的神经损伤。神经根压迫和与之有关的腰背痛是社会医疗费用支出的主要原因之一。腰椎病变引起的坐骨神经痛很容易诊断，而在其他水平的神经根压迫可以产生生殖器、胸部、头部、上肢或腹部的神经根性疼痛。
在老年患者中，带状疱疹很容易形成慢性神经病理性疼痛，治疗后神经痛的危险与患者年龄呈正比，因此，在50岁以上的患者中，对带状疱疹感染应给予高度重视，积极采用抗病毒和疼痛治疗。
　　多发神经病变可以产生典型的袜套和手套样疼痛分布。患者起初常常主诉足部烧灼感。多发神经病变的损伤部位是疼痛通路中产生疼痛的薄髓或无髓神经纤维。糖尿病、人类免疫缺陷病毒和一些化疗药物可以产生这些细纤维的神经病变。相当多的特发性(idiopathic )细纤维神经病变的病因尚无法确定。
　　中枢神经系统损伤后出现中枢疼痛综合征，原因有血管病变、肿瘤、创伤、感染、脱髓鞘和退形性病变。尽管最初的描述主要认为是丘脑性卒中的结果，但目前已经明确，中枢痛主要提示脊髓丘脑束的疼痛和温度传导通路内部局限性病变，病因提示的意义不大。局限于脊髓后束、内侧丘系感觉通路的病变不可能产生明显的中枢痛。有研究显示，脊髓、低位脑干、丘脑腹后核病变最容易产生中枢痛。脊髓损伤后中枢痛很常见。脊髓空洞症可累及交叉纤维，常常产生与运动功能障碍不成比例的疼痛。多发性硬化如果导致Gasserian 神经结脱髓鞘可以产生三叉神经痛。

　　2.诊断
　　病史和神经检查是诊断的关键。
　　疼痛是一种主观感受，如果伴随神经异常(尤其是感觉异常)，提示可能存在神经病理性因素。神经损伤病史增加神经病理性疼痛的可能性，当询问既往创伤史的时候，必须包括所接受的手术。
　　疼痛的特征也可以提供一些诊断线索。神经病理性和炎症性/伤害感受性疼痛都可以自发产生(即无须**即可产生疼痛)，但机械性异常性疼痛(轻微触摸即可产生疼痛)或**样锐痛常常提示神经病理性疼痛。神经病理性疼痛常常表现为持续的烧灼样、间歇性**样、电击样疼痛。
　　与其他神经疾病不同，神经病理性疼痛几乎没有严格的诊断标准。伴随神经异常可证实神经病理性疼痛综合征的存在，因此对于感觉神经检查应该给予特别关注。要求患者画出疼痛区域的界限可以发现疼痛的皮区或周围神经分布模式。检查感觉缺损情况时，探测针远比手指准确。与疼痛有关的感觉缺损对痛觉和温度觉的影响大于定位、触觉或振动觉。可能还伴有其他异常情况，如皮肤温度或颜色改变。尽管疼痛肢体的活动率降低也可能导致这种改变，但混合神经中自主神经纤维成分的损伤是可能的原因之一。动物研究显示，由于角化细胞增殖减少，失去感觉神经分布的皮肤可变薄、发亮。
　　对于神经病理性疼痛也没有确切的诊断试验。肌电图和神经传导试验有助于诊断多种周围神经损伤，但对只累及疼痛传导通路中无髓和薄髓细轴突的神经病变并不敏感。肌电图/神经传导试验正常并不能排除神经损伤。MRI或CT对于中枢痛的病变定位没有价值。影像学检查有助于神经根压迫的诊断。局麻药经皮周围神经或神经根阻滞可以协助定位周围神经病变。由于安慰剂效应的存在，可以给予其他神经阻滞作为对照。交感阻滞有助于交感神经持续痛的诊断，但近年来对其特异性的置疑已经越来越多。

　　3.类型
　　神经病理性疼痛的类型很多，表现多种多样。大致可以被分为中枢痛和外周痛。
　　中枢痛的原发病变可能在中枢神经系统，主要为脑干、丘脑、皮质损伤和肿瘤等。但几乎有一半的中枢疼痛综合症患者都有丘脑的直接损害。疼痛位置可能位于皮肤表面，也可能表现为深部疼痛。疼痛特征也不具有某种特定的特征。疼痛常常涉及不止一根外周神经的控制区域，多波及局部解剖结构的许多方面，一般来讲，患者可以明确定位疼痛的位置。
　　外周痛类型多样，包括治疗后神经痛(带状疱疹后遗神经痛)、幻肢痛、糖尿病周围神经病变、各种神经卡压综合征、复杂性区域疼痛综合征等等。
　　由于各种神经病理性疼痛的治疗原则具有很多共性，因此对其分类不作赘述。

　　三、治疗

　　1.药物治疗
　　多数情况下，神经病理性疼痛并没有确切的治疗措施，必须采取一切手段缓解疼痛。不同患者潜在疼痛产生机制应该成为治疗选择的考虑因素。已经有随机、双盲、安慰剂对照临床试验证实有几类药物对神经病理性疼痛有效，但不是对所有患者有效，因此必须经常尝试不同药物，直至获得最佳镇痛效果，同时不良反应最小。而且，常常需要联合用药，神经科医师进行这种长期、复杂的药物治疗过程中具有一定优势。
　　目前了解最多的可能是三环类抗抑郁药。尽管阿米替林曾得到最广泛的应用，但因为不良反应较大，已经被去甲阿米替林或去甲丙咪嗪取代。三环类药物降低痛觉敏感性的作用与抗抑郁活性无关，通常更低剂量即可起效，而选择性5-羟色胺再摄取抑制剂通常无效。
　　几种抗惊厥药物也可有效治疗神经病理性疼痛，推测可能因为这些药物可以抑制神经元的过度兴奋。卡马西平是治疗**样(lancinating)神经病理性疼痛的首选药物，如三叉神经痛。苯妥英也可以治疗神经病理性疼痛。加巴喷丁最初用于治疗惊厥，目前更多用于疼痛治疗，但比老的抗痉挛药或三环类药物贵。其不良反应少和没有肝脏和骨髓毒性受到大家的欢迎，但是否较老药更有效尚不明确。
　　局麻药神经阻滞更应该作为辅助诊断措施，而不应反复进行治疗。感觉神经元特异性钠通道亚型的发现增强了研发选择性疼痛治疗药物的可能性，美西律(一种利多卡因的口服同源物质)尽管治疗有效，但患者常常无法耐受。前面提到的抗痉挛药和三环类药物的作用似乎部分源于其对钠离子通道的阻滞。
　　直到现在，神经病理性疼痛的治疗还主要依赖于三环类抗抑郁药和抗惊厥药物，但很多患者并不能得到充分镇痛。以带状疱疹后遗神经痛为例，有50%的患者认为这些药物并不会显著缓解疼痛。其他选择包括**类药物和舒敏。
　　已有多项研究显示**类药物和舒敏(**)治疗神经病理性疼痛有效，但并不象对急性或炎症性/伤害感受性慢性疼痛中那样普遍有效。这种并不总是有效的结果使人们产生一种误解，即神经病理性疼痛对**类药物或舒敏不敏感。尽管有些患者对**类药物不敏感，但多数患者并不是这样。**类或舒敏是其他治疗无效的重度神经病理性疼痛的主要治疗药物。与其他治疗一样，这些药物不会缓解所有的神经病理性疼痛，但可能改善患者的生活和工作质量。产生耐受性可能会限制**类药物的应用，此时需要增加剂量或合并用药。在慢性非癌痛的长期治疗领域，**类药物正受到越来越多的推崇，因为研究显示这些药物比较安全，而过去所担心的药物滥用和成瘾其实非常少见。在**类的治疗应用领域，主要的成就之一就是长效、缓释制剂的上市，从而可以获得稳定的稳态血药浓度。还有更新型的给药途径——透皮和透粘膜给药也大大促进了人们对**类药物的接受程度。
　　N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体阻滞剂，如右美沙芬理论上似乎很有应用前景，但在慢性疼痛管理中价值不大。部分是由于该药产生明显的认知功能损害的不良反应、在脊髓背角存在多种NMDA通道亚型以及口服剂型疗效相对较差。
　　局麻药物可以辅助用于异常性疼痛的治疗，累及粘膜时可以尝试局部使用利多卡因，贴剂可以用于其他部位的皮肤。许多药物可以通过混合局部应用，已有研究显示皮肤的伤害感受器有多种物质的受体，可以影响动作电位的传导。局部用药还需要临床研究的进一步评价。但应注意，局部药物不能用于开放创口，以防止药物的全身吸收。

　　2.非药物治疗
　　康复和理疗是综合治疗计划的组成部分。治疗的目标应该是最大限度地保持和恢复功能、避免产生废用性萎缩和帮助患者应对疼痛。对于患者，很重要的一点是认识到疼痛的慢性特点，从而避免盲目求医，造成不必要的精神和经济损失。对于有神经根症状的患者，影像学引导下的精确硬膜外和神经根鞘内注射类固醇很少能维持长时间的镇痛效果。因此对于此种方法的适应证应该仔细斟酌。
　　尝试有创治疗前，必须明确诊断，且对无创或微创治疗无效。患者自身具有积极的治疗愿望也具有重要意义。
　　神经调节疗法通过在脊髓背束、损伤的周围神经或神经根附近甚至在大脑植入电极调节神经的电活动，此**在受到越来越多的关注。外科减压手术对于椎间盘突出或椎管狭窄的患者有效。神经损毁的作用有限，因为疼痛缓解时间很短，而随后往往会产生更严重的症状，因此时种方法目前多仅用于预期寿命很短的患者。经皮射频消融对少数慢性神经病理性疼痛类型的患者有效，可作为三叉神经痛的外科治疗选择之一。