药物的耳毒性

谢*

药物引起的耳不良反应较为常见，其主要表现为不同程度地耳蜗中毒及前庭中毒反应。
一、影响药物耳中毒的因素

1．1内耳的药物浓度：内耳的药物浓度是影响具有耳毒性药物的耳毒性损害最重要的因素，它主要与给药途径、药物剂量、药物与内耳的亲和性及排泄速度密切相关。

1．2不耐受性及家族遗传性不耐受性即个体对耳毒性药物的敏感性有明显差异，表现出特殊的易感性这种不耐受性可能是由于个体对某些药物有超常的内耳积聚的能力而凡有遗传性耳聋家族史者，其对致聋药物特别是氨基糖苷类抗生素有特殊敏感性。

1．3肝肾疾病：许多耳毒性药物如氨基糖苷类和顺铂等主要通过肾脏排泄，如果肾功能不全则可造成其血清及内耳药物浓度显著增加，而肝功能状况主要影响到一些口服抗生素的耳毒性作用，特别是肝功能不全时，口服新霉素可引起严重的耳聋。

1．4年龄因素：研究表明在胚胎末期、幼年期及老年期的某一阶段，机体对耳毒性药物非常敏感。
1．5耳中毒的协同作用：在耳中毒诸因素的协同作用中，以药物之间的协同相加作用显著，尤其是在耳毒性抗生素与利尿剂同时应用时。其它因素如噪声、中耳炎症等与一些耳毒性药物也有协同作用。

二、耳毒性药物

2．1耳毒性抗生素

2．1．1氨基糖苷类抗生素：新霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素B、卷曲霉素、妥布霉素、巴龙霉素、紫霉素、奈替米星、丁胺卡那霉素、阿米卡星和链霉素等。

氨基糖苷类抗生素耳中毒的作用机制及途径：（1）抑制毛细胞蛋白质合成。（2）与细胞膜脂质体存在一种特殊的相互作用，导致钙离子结合和磷酸化过程发生障碍，并能抑制多磷酸肌醇而损害细胞膜通透性，导致毛细胞变性。（3）延迟作用。耳毒性损害最初发生于内耳分泌和吸收组织，经过一段潜伏期，该组织不能维持内淋巴的平衡，从而导致毛细胞的延迟损害。（4）内耳色素作用。它与某些药物在内耳的积蓄和代谢有关。（5）噪声与氨基糖苷类药物的联合作用可以加重药物对内耳的毒性损害（6）自由基致伤效应。（7）对碳酸酐酶抑制作用，影响到耳石的代谢，从而产生前庭毒性损害。

2．1．2其他耳毒性抗生素：米诺环素、红霉素、小诺米星、***拉宁、多粘菌素B、多粘菌素E、万古霉素和利托菌素。

2．2。耳毒性利尿剂：依他尼酸、**、布美他尼和吡洛他尼。

利尿剂引起耳毒性损害的机制：（1）静脉使用**可使耳蜗侧壁血流量减少而引起血管纹缺血缺氧。（2）**可以抑制蜗管内组织的主动离子运输，使耳蜗电位下降，同时影响毛细胞的功能导致听神经动作电位振幅改变。（3）该类药物通过对血管纹膜的物理及/或化学效应可降低边缘细胞紧密连接的严密度导致钠离子和水份从外淋巴液及/或血浆自细胞旁系溢入内淋巴。

2．3细胞毒药物：顺铂、氮芥、长春新碱、米索硝唑、博来霉素。

细胞毒药物耳中毒机制：顺铂耳中毒机制与以下几方面有关（1）药物内耳蓄积及其直接作用（2）抑制核酸代谢。（3）影响内耳代谢。（4）影响内耳淋巴液内环境（5）血清电解质改变。氮芥可引起耳蜗听觉感受器毛细胞的结构破坏。

2．4β肾上腺素受体阻断药：普拉洛尔、**、美托洛尔。

耳毒性损害机制：这些药物可以引起中耳腔的无菌性渗出，或者是听骨链关节功能障碍所致。
2．5局部麻醉剂：普鲁卡因、丁卡因、{MOD}行中耳注射或置于蜗窗凹处；高浓度利多卡因，含利多卡因和***卡因的合成表麻剂置中耳听泡处。

耳毒性损害机制：这类药物可直接经圆窗膜透入内耳而产生毒性作用，其机制可能与其抑制Na通道，递质释放过程，以及膜表面电荷改变有关。

2．6其它耳毒性制剂：水杨酸盐、氯喹、去铁胺、丙氧芬、萘普生、去甲替林、米帕明、丙硫氧嘧啶、溴隐亭、奎尼丁、丹曲林、氯已定、丙二醇、疫苗和血清制剂。

三、药物性耳中毒防止的一般原则

（1）严格掌握各种致聋药物的适应症，需要使用时剂量必须根据病人体重而定，应该用最小有效剂量。

（2）对婴幼儿、孕妇、老年人、肾脏疾病者，以及原有感觉神经性耳聋者应慎用或适当减小剂量，对有遗传性耳聋家族史的患者应慎用。

（3）疗程不应太长，使用过程中每天应注意病人有无耳鸣、眩晕及听力下降等情况，一旦发生应立即停药。

（4）有用药前、中以及用药后数周内均应行听力测定。

（5）在整个疗程中必须检测病人肾功能，应注意到老年人较易发生肾功能不全，一些耳毒性药物本身也具有肾毒性。

（6）有条件可应用全频听力计以及测定血清药物浓度，以期早期发现及预防。

（7）病人应维持在适当的水化状态。

（8）治疗愈早愈好，可使用神经营养药如维生素B1、B6、B12、ATP、辅酶A及血管扩张剂，也可采用高压氧、光量子、激光疗法等，完全无效者可配戴助听器。