心脑血管病新药马来酸桂哌齐特药理及临床综述

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重要***[1]。由国外药厂研发的哌嗪类药物马来酸桂哌齐特由于疗效确切，不良反应小，在欧洲、日本等发达国家广泛应用，我国已于近期成功仿制，并获国家正式批准进入临床。为使全国众多的心脑血管医务工作人员对该药物有更深入的了解，达到在临床上正确使用的目的，对该品种简介如下。

1药品名称
    通用名：马来酸桂哌齐特（cinepazide maleate），化学名：（E）-1-{4- [（3’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基）]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二盐酸。分子量：533.58， 分子式：C22H31N3O5·C4H4O4。
2药代动力学
    本品吸收迅速，正常人口服200毫克后约30~45分钟可达最大血药浓度3.6~8.3毫克/毫升。人静脉、肌肉注射、口服后的血浆药物半衰期分别为30、60、75分钟，尿药半衰期为100~120分钟；主要经肝脏代谢，可转化为不同程度的去甲基代谢物。主要从尿中以原形排泄，正常人口服200或400毫克，在24小时内尿药排泄率约为口服剂量的50%~70%。动物实验显示，本品口服后在体内分布广泛，主要以肾、肝、甲状腺、肾上腺等含量较高。对哺乳和怀孕的大鼠研究发现，该药在乳汁中有明显的分泌，有少量药物可透过胎盘[2]。
3毒理学
1)　　急性毒性试验：小鼠的急性LD50按不同给药方式分别为：静注：950mg/kg；肌肉注射：1200 mg/kg；口服：2253 mg/kg。大鼠急性LD50按不同给药方式分别为：静注：540mg/kg；肌肉注射：920 mg/kg；口服：1680 mg/kg。
2)　　慢性毒性试验：大鼠口服26周，剂量50 mg/kg体重，未发现任何异常。增加到100 mg/kg体重，有轻度流涎及胆固醇升高。达200 mg/kg体重，才出现个别动物死亡。停药后2~6周，异常变化可恢复正常。
3)　　致畸试验：给怀孕大白兔口服给药，连续6~18天，观察孕兔无流产、不适等不良反应，产下幼仔发育良好，无畸形现象发生。

4药理作用[2]
    本药为新一代的哌嗪类钙拮抗剂，具有扩血管和促进细胞营养代谢的双重作用。
1)　　抑制钙离子内流，使血管平滑肌松弛，尤其是对脑血管、冠状血管和外周血管有高选择性。
2)　　加强腺苷和环磷酸腺苷的作用，延长血管扩张的时间，加强扩血管强度。
3)　　促进脑细胞对葡萄糖的利用，改善细胞营养和能量代谢，提高抗缺血缺氧能力，保护细胞功能。
4)　　提高红细胞的韧性和变形能力，改善微循环。
5)　　降低血液粘滞度，预防血栓形成。

5适应症
1)　　脑血管疾病：脑动脉硬化、一过性脑缺血、脑血栓、脑栓塞、脑出血及脑外伤后遗症。
2)　　心血管疾病，用于动脉硬化、心绞痛，心肌梗塞患者应配合相关药物治疗。
3)　　眼底血管性疾病、缺血所致耳蜗前庭功能失调、突发性耳聋、耳鸣。
4)　　糖尿病引起的微循环障碍（糖尿病足、糖尿病视网膜病变等）。
5)　　其它外周血管性疾病:血栓闭塞性脉管炎、动脉炎、雷诺氏病、下肢动脉粥样硬化等。

6用法与用量
1)　　静滴： 160~320mg/日，溶于10%葡萄糖水或生理盐水250~500ml内静滴， 1次/日， 14~28天/疗程。
2)　　静推： 80~160mg/日， 1~2次/日， 10~45天/疗程，稀释缓推。
3)　　口服：每日3次，每次200 mg，2~3个月为一疗程。

7不良反应
    偶有肠胃轻微反应，饭后给药便可消除。其他有皮肤、血液系统、神经系统、肝功能等改变。总的发生率低于3%。

8注意事项
    孕妇及哺乳期妇女慎用。定期进行血液学检查，如白细胞显著减少需停药。

9临床研究
1)　　日本东京大学医学院等75家机构采用随机双盲对照法观察511例脑血管功能失调病人，桂哌齐特组260例，脑益嗪组251例。均为口服给药，治疗2个月。对脑梗塞患者，两组的总有效率分别为80%和71.5%,对脑出血患者，两组的总有效率分别为87.2%和67.6%,经统计学处理，均有极显著性差异(P<0.01)。结果表明桂哌齐特疗效优于脑益嗪。
2)　　日本Nippon医学院等20家机构采用随机双盲对照法观察165例脑血管功能不全病人，桂哌齐特组84例，氯酯醒组81例。均为口服给药，治疗2个月。两组的总有效率、主观症状改善率、神经症状改善率、精神症状改善率分别为81.3%和62.3%、74.3%和61%、41.9%和27.3%、56.5%和43.1%，经统计学处理，均有显著性差异(P<0.05)。结果表明桂哌齐特疗效优于氯酯醒。
3)　　德国学者观察口服桂哌齐特2个月对50例下肢动脉功能不全患者的疗效，显效率84%，有效率100%，平均行走距离由治疗前的189米增加到治疗后的645米。
4)　　法国BICETER医院观察口服桂哌齐特1个月或更长时间对心绞痛的疗效，临床症状总有效率93%，心电图总有效率43%。广州市第二人民医院观察该药对心绞痛及心律失常的疗效，总有效率为82%。
5)　　国产及进口马来酸桂哌齐特疗效对比[3]：中国医学科学院北京天坛医院牵头，组织北京宣武医院、{MOD}采用随机双盲对照法验证国产马来酸桂哌齐特（商品名克林澳）对急性颈内动脉系统脑梗塞患者的临床疗效，并与进口品对比。结果表明，国产及进口桂哌齐特治疗急性脑梗塞，对症状、神经功能缺损、日常生活能力方面均有改善，降低血小板聚集及全血高切粘度。国产药对全血低切粘度有改善作用，进口药则无，但经统计学处理，两组变化程度无明显差异。两组对血浆粘度均无明显影响。两组行ECT检查显示，约2/3患者脑血流有所恢复。两组均无明显不良反应。表明国产药质量及疗效与进口药完全相同。
10小结
    马来酸桂哌齐特经多中心、大样本临床研究证实，临床疗效优异，可能与本药独特的扩血管及促进脑细胞营养代谢双重作用机制有关。本药对血压、心律无不良影响，使用安全。副作用少，总体发生率低于3%。本药国产品与国外产品疗效及生物等效性完全一致，可替代进口，降低患者费用。在我国已加入WTO，大批进口心脑血管药物进入中国市场的大环境下，推广使用国产优质药品具有特殊的意义。


参考文献
1程学铭. 脑血管病的流行病学. 见：王新德,郭玉璞,谭铭勋 等,主编.脑血管疾病.北京:中国科学技术出版社,1993.4~16
2 耿烘业，王少华. 实用治疗药物学. 北京:人民卫生出版社,2000.1060~1061
3 龙洁. 马来酸桂哌齐特II期临床验证总结

资料来源：中国临床医药研究杂志2002年7月总第76期第7002页