胰岛素治疗的经验和教训

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胰岛素治疗的经验和教训
皮下注射胰岛素的目的:模拟生理性胰岛素分泌以满足能量代谢需要。
人体血糖是依靠两部分胰岛素分泌调控的:
一是基础状态的胰岛素分泌,它能使人体在基础非进餐状态的血糖维持在一个正常的水平;
二是餐时胰岛素分泌,使人体在进餐后1ｈ血糖不超过8.3或8.9ｍｍｏｌ Ｌ,并在餐后2ｈ回落到接近于空腹状态的血糖水平。
接受胰岛素治疗的患者,如果胰岛功能明显缺乏,在进行胰岛素替代治疗时不但应注意补充餐后的胰岛素不足,同时还应补充基础胰岛素的不足。在基础状态下,生理性胰岛素分泌大约是每小时1个单位;在高血糖**下,胰岛素的分泌能够达到约每小时5个单位左右;在低血糖状态时(低于1.67ｍｍｏｌ Ｌ),内源胰岛素基本停止分泌。
内源性胰岛素的代谢途径与外源性胰岛素不同,内源性胰岛素首先经门脉系统进入肝脏,有50%～60%经肝脏代谢被清除,然后进入血循环。因此在内源性胰岛素分泌的状态下,门静脉血中的胰岛素水平比外周动脉的胰岛素水平要高2～3倍。因此,内源性胰岛素在起效之前,有一个在肝脏代谢的前过程。外源性胰岛素注射后直接进入血循环。内源性胰岛素在静脉中的半衰期为5～10ｍｉｎ,而外源性静脉注射胰岛素的半衰期最长可达20ｍｉｎ。
血液中的Ｃ肽水平是一个比较好的衡量内源胰岛功能的指标。因为人体血液中的Ｃ肽是与内源性胰岛素等分子从胰岛分泌的,在肝脏的代谢非常少,只有5%左右,因此用血液循环中的Ｃ肽水平来衡量内生胰岛功能,尤其在外源胰岛素注射时,是一个较好的指标。Ｃ肽的半衰期是11.1ｍｉｎ,由于Ｃ肽在肝脏代谢很少,因此在外周血中的浓度大约是胰岛素的5倍。
胰岛素治疗的适应症主要有:
(1)1型糖尿病.
(2)糖尿病合并严重急性并发症,如酮症酸中毒、高渗性非酮症性昏迷、乳酸性酸中毒伴高血糖时,各种急性重症感染等.
(3)手术或各种应激状态影响到血糖及代谢平衡紊乱时。
(4)糖尿病口服降糖药的禁忌症。
(5)2型糖尿病经饮食及口服降糖药治疗血糖未达标。
(6)妊娠糖尿病经饮食治疗血糖未达标。
(7)全胰切除或坏死性胰腺炎导致胰岛素水平绝对缺乏引起的继发性糖尿病。
英国糖尿病前瞻性研究(ＵＫＰＤＳ)揭示了胰岛素抵抗和β细胞分泌功能缺陷都是2型糖尿病发病的主要原因。新诊断未治疗的2型糖尿病平均β细胞功能已丧失50%左右,这样给2型糖尿病患者使用外源胰岛素控制高血糖提供了依据。同时,ＵＫＰＤＳ的结果提出联合治疗才能把血糖进一步长期控制在目标范围内。
西太区2型糖尿病治疗指南中提出胰岛素治疗的适应症简单概括为:
(1)进行合理的饮食治疗和口服降糖药物治疗仍然未达到良好控制目标的患者。
(2)口服降糖药物治疗继发失效的患者。
(3)难以分型的消瘦的糖尿病患者。
胰岛素的使用方法胰岛素治疗方案分为补充治疗和替代治疗两种。
胰岛素的补充治疗主要指在饮食治疗和口服降糖药物治疗的基础上联合应用胰岛素,这种补充治疗方案在临床中已经使用了近十年。由于胰岛素制剂的发展,近几年来补充治疗中使用最多的方法是睡前中、长效胰岛素注射联合口服降糖药,对2型糖尿病患者在睡前加用中效(ＮＰＨ或Ｌｅｎｔｅ)或长效胰岛素控制好空腹血糖,使白天口服降糖药的效果明显改善,从而改善全天的血糖控制。由于在这种方案中每天只注射一次胰岛素,操作简单、快捷,不需要住院,因而病人比较容易接受,依从性好。这种方案仍然是目前临床上应用最广泛的胰岛素治疗方案。其具体使用方法如下:
(1)继续使用口服降糖药物。
(2)晚上10点后联合使用ＮＰＨ或长效胰岛素。
(3)初始剂量为0.2Ｕ ｋｇ体重。
(4)密切监测血糖,根据空腹血糖调整睡前胰岛素用量。
(5)3ｄ后调整剂量,每次调整量在2～4Ｕ。
(6)空腹血糖控制在4～8ｍｍｏｌ Ｌ(根据个体化要求)。
睡前加用中、长效胰岛素治疗的主要依据是:患者空腹血糖升高的原因是夜间肝糖产生过多,或夜间药物作用减弱。睡前注射ＮＰＨ,其达峰时间是在注射后5～8ｈ(恰在黎明时血糖水平最高的时间段),从而可理想降低空腹血糖水平。如此空腹血糖下降满意以后,大部分病人白天的血糖也可以得到明显改善。如果睡前注射ＮＰＨ后空腹、早餐后和午餐后的血糖改善都比较好,但是晚餐后的血糖仍然比较高,提示白天胰岛素分泌仍然不足。这是因为ＮＰＨ不能有效持续作用24ｈ,需要早餐前再增加一次注射,以增加午、晚餐后胰岛素的浓度。如果患者每天注射胰岛素已经超过两次,外源性胰岛素需要的剂量比较大,表明β细胞功能比较差,可以停用胰岛素促分泌剂,保留胰岛素增敏剂和糖苷酶抑制剂。
胰岛素替代治疗是指以胰岛素治疗为主且需要接近于生理剂量的胰岛素。糖尿病患者内生胰岛素功能绝对缺乏时均应采用胰岛素替代治疗方案。在2型糖尿病中,当补充治疗中胰岛素的剂量已接近于生理剂量时,可改成替代治疗。胰岛素替代治疗时患者应当停止口服降糖药物。由于大部分2型糖尿病患者存在明显的胰岛素抵抗,即使使用生理剂量的胰岛素仍然不足以控制高血糖,胰岛素的日剂量明显增大。为避免高胰岛素血症,可以联合使用胰岛素增敏剂或α 糖苷酶抑制剂协助控制血糖,减少外源胰岛素用量。
替代治疗中使用的胰岛素有两类:
是短效胰岛素或速效胰岛素类似物,目的是模拟人体进餐后的胰岛素分泌;
另一类是ＮＰＨ或长效胰岛素,可模拟人体生理性的基础胰岛素分泌。
胰岛素替代治疗方案主要有以下5种:
一天注射2次　早餐和晚餐前两次注射预混胰岛素或自混短效胰岛素+中、长效胰岛素。这种方案的优点是操作简单,可以减少午餐前注射的不便,病人容易依从;可以控制早餐及晚餐后血糖,晚餐前中、长效胰岛素也可控制空腹血糖。多适用于尚存部分内生胰岛素功能的1型糖尿病和多数2型糖尿病患者。这种方案的不足是:(1)由于每天仅在早、晚餐前注射预混胰岛素,当早餐后或晚餐后2ｈ血糖控制达标时(例如:餐后2ｈ血糖<8ｍｍｏｌ Ｌ),极易造成下餐前低血糖反应。原因是预混制剂中的ＮＰＨ于注射后1.5ｈ开始吸收,3ｈ后血中浓度已经上升,5～6ｈ即开始达峰,加上制剂中短效胰岛素的残余作用,血中胰岛素水平与餐后血糖下降曲线形成相反时相。如果早餐时间为上午七八点,早餐前半小时注射预混胰岛素,低血糖发生的时间在午餐前。同理晚餐前注射预混胰岛素,睡前至前半夜是低血糖易发时间。为克服低血糖反应,又保证餐后血糖控制满意,一般要求病人餐后2ｈ小量加餐,同时避免下餐前剧烈活动和延时进餐。(2)午餐前不注射胰岛素,仅用早餐前预混胰岛素中ＮＰＨ控制午餐后血糖,很难把午餐后血糖控制满意。因为ＮＰＨ在午餐前后吸收曲线仅有轻度高峰,不能与进餐后血糖达峰同步。控制血糖的方法是,可以让病人将午餐分餐,或是联合口服降糖药,如α 糖苷酶抑制剂或双胍类药物等。为了利用两次注射的便利,又要把全天血糖控制满意,减少低血糖发生的频率,应该把这种注射方法的胰岛素作用时间、低血糖发生时间及是否需要联合口服药等知识完全告知病人,同时,经常监测血糖,才能扬长避短。两次注射预混胰岛素一般使用的制剂有30Ｒ和50Ｒ。具体使用是,早餐前剂量一般占全天剂量的2 3左右,多用30Ｒ(30%短效+70%ＮＰＨ);晚餐前剂量占全天剂量的1 3左右,多用30Ｒ或50Ｒ(50%短效+50%ＮＰＨ)。根据个体化需要进行调整。
一天注射3次　早餐及午餐前分别注射短效胰岛素或超短效胰岛素,晚餐前注射短效及中、长效胰岛素。这种方案比较接近生理性胰岛素分泌状态,全天血糖控制较一天2次注射方案满意,低血糖发生减少。但由于ＮＰＨ与短效胰岛素联合在晚餐前注射,剂量过大会引起夜间(00:00～03:00)低血糖,剂量过小空腹血糖控制不佳。因此调整ＮＰＨ剂量时需要注意。
一天注射4次　三餐前分别注射短效胰岛素或超短效胰岛素,睡前注射中、长效胰岛素。这是目前临床上比较常用的治疗方案,它能更好地模拟生理性胰岛素分泌模式,易于调整每次胰岛素剂量,从而获得更好的血糖控制。是目前临床上胰岛素强化治疗中最常用的方案之一,适用于大多数1型糖尿病和需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者。需要注意的是,当1型糖尿病患者内生胰岛素功能极差而ＮＰＨ的作用时间不能覆盖24ｈ时,晚餐前血中外源胰岛素水平较低,血糖可能会升高。
一天注射5次　三餐前注射短效胰岛素或超短效胰岛素,早餐前和睡前注射ＮＰＨ。两次ＮＰＨ的剂量占全天剂量的30%～50%,其余剂量使用短效胰岛素或超短效胰岛素在三餐前注射,是皮下注射给药方式中最符合生理性分泌模式的方案。适用于1型糖尿病和2型糖尿病中内生胰岛素功能极差的患者。
胰岛素泵治疗　胰岛素泵又被称为持续皮下胰岛素注射系统(ＣＳＩＩ)。将放置短(超短)效胰岛素的容器通过导管分别与针头和泵连接,将针头置于腹部皮下组织,用可调程序的微型电子计算机控制胰岛素输注,模拟胰岛素的持续基础分泌(通常为每小时0.5～2Ｕ)和进餐时的脉冲式释放,胰岛素剂量和脉冲式注射时间均可通过计算机程序的调整来控制。隔天更换1次注射部位以避免感染及针头堵塞。严格的无菌技术、密切的自我监测血糖和正确与及时的程序调整是保持良好血糖控制的必备条件。采用强化胰岛素治疗时,低血糖症的发生率可能增加,应注意避免、及早识别和处理。2岁以下幼儿、老年患者、已有晚期严重并发症者不宜采用强化胰岛素治疗。一部分1型糖尿病患者在应用胰岛素治疗后一段时间内病情部分或完全缓解,此时可减少胰岛素剂量或完全停用,称为糖尿病蜜月期,但这种缓解是暂时的,其维持时间自数周至数月不等,一般不超过1年。蜜月期的发生机制尚未明确,推测与患者残存胰岛功能自发性恢复有关。人工胰由血糖感应器、微型电子计算机和胰岛素泵组成。葡萄糖感受器能敏感地感知血糖浓度的动态变化,将信息传给电子计算机,指令胰岛素泵输出胰岛素,模拟胰岛β细胞分泌胰岛素的模式。由于技术上及经济上的原因,未能广泛应用。它可以持续皮下小剂量输注给药以模拟胰岛素的基础分泌,并且根据需要可预先设定,使每餐前输注大剂量胰岛素以控制餐后血糖。这是所有胰岛素治疗方案中最能模拟生理性胰岛素分泌模式的方案,因此血糖可以控制得更好,低血糖发生的频率也更低,患者的生活质量可以得到更大提高。胰岛素泵治疗的初始剂量,一般是在皮下注射的基础上,把能够使血糖控制相对满意的全天胰岛素剂量的80%作为胰岛素泵治疗的起步剂量,其中40%定为基础胰岛素量,进行持续低速皮下注射,控制空腹及餐前血糖水平;另外在三餐前还要进行快速的胰岛素注射,模拟人体在进餐**后胰岛素的爆发性分泌以有效控制餐后血糖。
胰岛素替代治疗中应注意的问题
A)进行胰岛素替代治疗时,用以模拟基础胰岛素分泌的ＮＰＨ或长效胰岛素的作用时间应该能够覆盖24ｈ;而模拟进餐后**的胰岛素分泌应能更好地符合生理模式,即要求这种胰岛素作用要快,而且2～3ｈ即可回落到基础状态,从而既能防止餐后血糖过高,又不会造成下餐前的低血糖。
B)对于胰岛素抵抗非常严重,但是需要胰岛素替代治疗的2型糖尿病病人,不应随意增加胰岛素剂量来控制血糖,以免造成外源性胰岛素剂量过大。对于这类患者应当固定一个合理的日剂量,如果血糖控制不满意,应当联合使用胰岛素增敏剂或α 糖苷酶抑制剂协助胰岛素控制血糖。尤其是在脆性1型糖尿病患者,血糖波动非常大,可以每餐联合α 糖苷酶抑制剂,从而延缓患者对餐后糖的吸收,达到药物分餐的作用。不但可以减少胰岛素的用量,还能减少血糖的波动,减少下餐前的低血糖。
C)胰岛素替代治疗时,还应该让患者注意控制饮食,减轻体重。因为胰岛素用量偏大,会增加患者的食欲,如果不注意控制饮食,就不可能避免体重增加。
D)胰岛素替代治疗方案中,1型糖尿病患者如果不存在明显的胰岛素抵抗,其胰岛素使用剂量应该是0.7～0.8Ｕ (ｄ·ｋｇ)体重;由于大部分2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗,因而每天需要的胰岛素剂量反而更大,每天每公斤体重大于1.0Ｕ。
5　胰岛素强化治疗越来越多的临床研究证实,强化血糖控制可以显著减少任何与糖尿病相关并发症的危险性。强化治疗实际上是指各种能使糖尿病患者血糖水平接近于正常的治疗方案。强化治疗往往与胰岛素联系在一起,因为需要接受强化治疗的糖尿病患者大部分都表现病程长、血糖高,即使是新诊断的患者也表现为血糖很高。由于需要接受强化治疗的病人,空腹和餐后血糖都很高,因此需要的胰岛素治疗方案更应该接近于生理模式。胰岛素强化治疗的主要适应症是:1型糖尿病、妊娠糖尿病以及2型糖尿病中使用简单胰岛素治疗方案未达到良好的血糖控制者。胰岛素强化治疗的禁忌症: 严重低血糖危险增加的患者 幼年或高龄患者 有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植者除外) 有其他缩短预期寿命的疾病或医疗情况者 酒精中毒和有药物成瘾者 精神病或精神迟缓者强化治疗方案分两类,一类是短期强化治疗,主要是针对新诊断的2型糖尿病患者或口服降糖药继发失效的患者,目的是消除高葡萄糖毒性,恢复病人Ｂ细胞功能,使患者获得较长时间无需药物治疗的血糖稳定期,或使部分口服降糖药物失效的患者恢复口服药的治疗。另一类是长期强化治疗,主要是针对1型糖尿病或2型糖尿病口服药物继发失效的患者。目的是修复Ｂ细胞功能中能够恢复的部分,不能恢复者就用强化血糖控制来减少并发症的发生。
速效胰岛素类似物的临床应用目前临床上使用的短效人胰岛素有一些不足之处:
第一是起效慢,由于注射后30ｍｉｎ才能起效,因而需要患者在餐前30ｍｉｎ注射,无法对餐后血糖进行有效的控制。而且餐前30ｍｉｎ注射给患者的生活带来极大的不便。
第二是作用达峰慢,注射后90ｍｉｎ才能达到峰值,无法与人体生理性的血糖峰值同步,因而对餐后血糖控制不佳。而且如果要较好控制餐后血糖,需要的胰岛素剂量比较大,使下一餐前非常容易出现低血糖现象。为了获得良好的餐后血糖控制,同时防止低血糖的发生,患者需要长期加餐,从而导致体重增加,不利于对糖尿病的整体控制。如果不加餐,则要求患者的进餐时间非常固定,稍有延迟就会出现低血糖现象,加重了患者对胰岛素注射的顾虑。速效胰岛素类似物避免了短效人胰岛素的缺点,是快速起效的新型降糖药物。它起效快,达峰快,恢复基础状态快,更加符合生理要求,因而可以使糖尿病患者糖化血红蛋白Ａ1ｃ(ＨｂＡ1ｃ)水平能够控制在理想的范围内,更好地控制餐后血糖,获得更少的低血糖发生率以及更加灵活的生活和治疗方式。在使用速效胰岛素类似物时应当注意的是,对于1型糖尿病患者或胰岛功能很差的2型糖尿病患者,由于基础胰岛素分泌很少,而速效胰岛素类似物作用消失很快,因此改用速效类似物时,应适当增加基础胰岛素的剂量。速效胰岛素类似物主要适合于1型糖尿病患者以及需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者,尤其是有下列情况者: 餐后高血糖控制不佳 有夜间低血糖 餐前30ｍｉｎ注射不方便 希望减少对进餐的依赖 需要灵活的生活方式 需要个体化的治疗来获得良好的血糖控制将短效胰岛素改为速效胰岛素类似物时,应按照1:1的比例替换,并将注射时间调整到餐前立即注射,同时适当增加早餐前或睡前的ＮＰＨ剂量,一般ＮＰＨ要占全天剂量的40%～50%或更多。总之,由于糖尿病是因为胰岛素的绝对和(或)相对缺乏所导致的一种进展性疾病,大多数患者随病情的发展最终都需要使用胰岛素治疗。胰岛素的应用目的及原则就是尽可能地模拟生理性胰岛素分泌,使患者的血糖得到良好控制。在这个原则基础上,可以根据患者的具体情况采取各种给药方式或强化治疗,使血糖得以良好控制,避免晚期并发症。而且,随着新技术的进展,胰岛素类似物的应用,药用胰岛素可以越来越精确地模拟生理性胰岛素分泌,更加有效的控制病情,同时,大大减少副作用的发生。

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