慢性淋巴细胞白血病合并中枢神经系统侵犯

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患者，男，70岁，主因“双侧下肢麻木、肿痛7个月余”于2012年5月入院。2011年10月患者出现四肢麻木、肿痛，在外院诊治，病情无好转，双下肢麻木症状逐渐加重并出现束扎感，伴大小便困难及盗汗。

既往史：2010年患者因白细胞增高在外院诊断为CLL，无盗汗、乏力、纳差症状，仅予以中药治疗。

查体：无贫血貌，皮肤黏膜无出血点，浅表淋巴结不大。双侧瞳孔等大等圆，胸骨无压痛，肝脾肋缘下未触及。病理反射阴性。

血常规检查：WBC14.8 x 109/L,淋巴细胞 12.62 x 109/L, RBC 3.06 x 1012/L，HGB107 g/L，PLT99x 109/L ； LDH 210 U/L，β2微球蛋内2.9 mg/L，IgG19.4 g/L，IgA1.96 g/L, IgM 0.88 g/L。Coombs试验弱阳性，红细胞沉降率12 mm/1 h,肿瘤标志物未见异常。

骨髓象：骨髓增生明显活跃，淋巴细胞占0.89。流式细胞术(FCM)检测：R1门淋巴细胞占70.0%，CD3+细胞22.9%，CD4+细胞14.1 %，CD8+细胞8.0%，CD3-CD16+CD56+细胞6.0%，FMC7阴性，CD19+CD23+细胞28.3%，CD19+CD5+细胞 60.7%，CD22+细胞51.8%，CD20+细胞69.4%，CD19+细胞66.7%，CD200+CD19+细胞66.4%，CD148+CD19+ 细胞67%，CD19+细胞表达:Kappa 阴性，Lambda88.3%，CD38阴性，ZAP7048.6%。t ( 11; 14):0/300。

脑脊液(CSF)生化检查：蛋白1.3g/L，糖2.3 g/L，氯109.4mmol/L;CSF 常规检查：潘氏试验阳性，细胞计数220/mm3，单个核细胞80%，多核细胞20%；CSF涂片形态学结果：见大量成堆小淋巴细胞，胞体偏小，胞质量中等，染色质粗糙，未见核仁；CSFFCM检测：R1门淋巴细胞占97.7%，CD10阴性，FMC7阴性，CD19+CD23+细胞阴性，CD19+CD5+细胞27.4%，CD22阴性，CD20+细胞78.1%，CD19+细胞22.3%，CD200+CD19+细胞75%，CD148+CD19+细胞 20.2%，CD 19+细胞Kappa 阴性，Lambda 87.6%,CD38阴性。

影像学检查：PET-CT:①脾脏体积增大，18F-脱氧葡萄糖(FDG)代谢较肝脏轻度增高；颈部、双侧腋窝、纵隔内气管前腔静脉后、主动脉窗、隆突前、后腹膜及双侧腹股沟多发长径小于22.5px淋巴结，FDG代谢未见增高。②轻度老年性脑萎缩伴脑动脉硬化。诊断:CLL Rai lV期Binet C期（中枢浸润）。

患者于2012年5月7日接受腰椎穿刺+鞘内注射（甲氨蝶呤15mg+阿糖胞苷50mg)治疗，共进行7次，CSF检查结果见表1。5月18日给予利妥昔单抗500mg加新鲜冰冻血浆390ml治疗，5月24日给予苯丁酸氮芥(0.4mg • kg-1• d-1，共2 d)治疗，患者双下肢麻木感减轻，大小便困难较前改善，盗汗消失，脑脊液细胞数逐步下降。6月7日开始给予替莫唑胺口服治疗，目前病情基本稳定。

部分CLL患者可以出现皮肤、肺、肾及胃肠道等结外浸润，但侵犯CNS较为少见。国外报道CLL合并CNS侵犯的发生率为1%〜2%，Bower等研究了962例CLL患者，109例具有CNS症状，但仅有8例被确诊为CNS侵犯。而国内仅见2例CLL脊髓浸润的报道。这可能与CLL侵犯CNS的发生率不高及临床医生认识不足有关。而尸体解剖发现约8%的病例有CNS受累的证据提示许多患者因症状轻微而被漏诊。

CLL侵犯CNS的机制尚不明确，可能通过下列途径之一：①从受损的脑血管渗入蛛网膜下腔；②从室管膜和脉络丛直接浸润;③通过颅神经鞘和脊神经根渗入。白血病细胞侵入CNS将导致一系列神经系统损害，包括血管闭塞引起的脑实质缺血、竞争性消耗营养物质以及脑水肿。

目前尚未发现能预示CLL患者侵犯CNS的高危因素，包括年龄、性別、分期、神经系统症状等，诊断主要依靠临床表现、CSF检查和影像学检查。患者症状没有特异性，主要表现包括头痛(23%)、急性或慢性意识改变(28%)、颅神经损害(54%)、视神经损害(28 %)、下肢无力（23%)、共济失调（18%) 等。

CSF常规检查并不是诊断CNS侵犯的可靠方法，单纯通过形态学很难区分CSF中克隆性CLL细胞和反应性增生的淋巴细胞。有研究显示FCM检查能显著增加CSF恶性细胞的检出率，并且能鉴別出多克隆性反应性B细胞群和单克隆恶性淋巴细胞群。Denier等通过FCM检测1例CLL患者CSF，发现B淋巴细胞占10%，表达CD5、CD19和CD20,从而诊断为CNS侵犯。Akintola等通过CSF离心的方法提高了FCM检测克隆性B淋巴细胞的敏感性。Vogt-Schaden等认为检测患者外周血和CSF细胞IgH重排也是判断克隆性淋巴细胞的可靠方法。影像学表现包括白血病细胞弥散性覆盖软脑膜、结节性生长、片状沉着、组织内浸润等。头颅CT的诊断敏感性不高，白血病细胞浸润脑膜在MR1上显示为结节状或弥散性沉着，如果CSF细胞学及免疫学检查有典型的阳性结果，可以不做MRI检查。

CLL合并CNS侵犯的治疗主要包括鞘内注射化疗或全脑放疗。大部分病例对鞘内注射治疗有反应，少数患者对治疗有早期反应但随后复发。放疗对脑实质浸润的患者疗效较好，在接受单纯放疗的6例脑实质受累患者中有5例显示缓解。Moazzam等分析了仅接受鞘内注射和(或)颅脑放疗而没有进行全身化疗的12例患者中，有10例显示症状有改善，提示颅内肿瘤负荷与全身病变无关。化疗成功治疗CLL合并CNS侵犯的报道不多。Elliott等应用氟达拉滨化疗获得持续缓解。但其他研究者应用氟达拉滨并未获得同样的疗效。Boogerd等应用司莫司汀和甲基苄胼，两者都可透过血脑屏障，但患者对治疗无反应，生存期仅0.25年。

利妥昔单抗静脉注射后患者脑脊液内药物浓度低于0.55mg/L，而血清峰浓度为400mg/L,显示全身应用利妥昔单抗难以透过血脑屏障。目前尚未报道利妥昔单抗鞘内注射治疗CLL合并CNS侵犯，但有研究者用利妥昔单抗鞘内注射治疗8例移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD)中枢浸润患者，7例临床症状缓解，仅有1例出现不良反应，认为利妥昔单抗鞘内注射有效且安全。应用利妥昔单抗鞘内注射治疗原发中枢神经系统淋巴瘤的经验显示疗效满意，单次剂量控制在10〜25mg不良反应轻微。

出现CNS侵犯对CLL患者长期预后影响较大，Moazzam等报道36例CLL伴CNS损害的死亡患者中位生存期为3.79年，较不伴有CNS损害的CLL患者生存期(6年)明显缩短。治疗后CSF正常的患者中，有87.5%的患者获得了长期缓解;而CSF未正常的患者仍有58.3%的患者获得了长期缓解，提示尽管CSF未转阴，但治疗仍能使患者获益。本例患者外周血B淋巴细胞计数>5x109/L，免疫表型积分为4分，诊断为“CLL”。CSF检查提示细胞数及蛋内含量明显增高，形态学分析发现大量小淋巴细胞，FCM检查证实为克隆性B淋巴细胞，故明确诊断为“CLL侵犯CNS”。有CNS损害的表现，符合治疗指征，给予利妥昔单抗、苯丁酸氮芥及反复鞘内注射治疗，临床及实验室检查结果较前好转，提示治疗有效。

总之，CLL侵犯CNS并不多见，但严重影响患者的预后，临床医师应对CLL患者出现神经系统症状提高警惕，CSF中找到克隆性淋巴细胞是确诊的主要依据，给予积极治疗可获得良好疗效。

来源：白血病.淋巴瘤

z****n

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