癌性恶液质机制研究进展（一）

太**功

癌性恶液质机制研究进展（一）

王 琳  海南省人民医院肿瘤科

（海口   570311）

癌性恶液质(cancer cachexia)以短期内体重下降，脂肪及肌肉消耗为临床特征，此外还有厌食、低血糖、水肿、衰竭等。肿瘤晚期患者约50%、终末期约80%发生恶液质，在老年患者和儿童更为常见，并随进程而加重[1]。恶液质往往是肿瘤患者死亡的主要原因之一。现就目前癌性恶液质发生发展机制的研究进展做一综述。

癌性恶液质发生的原因及机制错综复杂，至今尚未完全明确。近10年的研究发现，引起恶液质的主要原因为代谢异常、宿主免疫系统产生致炎细胞因子、体循环中肿瘤产生的分解代谢因子等。

1 厌食

晚期癌症恶液质患者发生厌食的比例较高，其中未化疗患者发生恶液质的比例高达66%[2]，一般表现为食欲下降，还常常伴有对于甜、苦等味觉的阈值升高，原因除了肿瘤因素引发的胃肠道不适及心理阴影致进食欲望下降以外，肿瘤分泌的活性物质及机体免疫反应为主要的激发因素。如细胞因子TNFα、IL-1α,β、IL-6等均可通过血脑屏障，与下丘脑区TNFα、IL-1α等细胞因子受体结合[3,4]。IL-8、IFN-γ、甲状旁腺素相关肽(PTHrP)及巨噬细胞抑制因子(MIF)可诱导产生肝脏急性期蛋白反应(acute phaseprotein response，APPR)，局部扮演提高炎症反应的作用，还能激活宿主炎症细胞穿越肿瘤，这些被激活的宿主细胞便开始产生其自己的细胞因子瀑布[5]。总体上讲，厌食主要因摄食信号，如神经肽Y（NPY）及厌食信号，如**-促黑素细胞皮质素原（POMC）之间失衡所致[6]。NPY可引发副交感神经兴奋，减少能量消耗，而POMC**交感神经兴奋，增加能量消耗，在MCA瘤小鼠中，观察到在下丘脑及室旁核分泌的NPY明显减少，并随恶病质严重程度而逐渐减少。考虑细胞因子等肿瘤分泌物质可抑制NPY的转运、释放及干涉下游靶点的功能[7]。而POMC的产物下丘脑黑皮素α-MSH，可激活下丘脑两个不同的黑皮素受体Mc3r和Mc4r，从而激发厌食反应。

瘦素(Leptin)主要由白色脂肪组织产生并由肥胖基因(ob，位于人类染色体7q32)所编码的分泌型蛋白质。具有抑制食欲、增加蛋白质降解和抵抗胰岛素活性的作用，是成熟脂肪细胞的标记。瘦素与下丘脑神经肽Y(NPY)分子组成了调节食欲的反馈环，有人认为此反馈环失调是产生厌食及早饱等症状的主要原因[8]。瘦素受体和NPY的mRNA在下丘脑弓状核(ARC)中是协同表达的，在ARC的NPY能神经元上有瘦素受体(OB2Ra)分布。瘦素降低ARC中NPY mRNA的水平，并降低ARC、室旁核(PDN)和肾内侧核(DMH)中NPY蛋白表达及ARC中NPY神经元突触传递。瘦素可**厌食因子的表达及抑制摄食因子的表达。

2  蛋白质代谢异常

蛋白质异常包括蛋白质周转、肌肉分解代谢以及肝脏和肿瘤的蛋白质合成增加，同时肌肉蛋白合成下降。肌肉分解主要是骨骼肌大量消耗。肌肉群(包括骨骼肌、心肌等)消耗主要是因为蛋白质分解增加、合成减少。有关肌肉分解代谢增加可能与以下因素有关：

2.1肌肉降解

   目前主要有三个蛋白分解途径涉及到肌肉的降解：①溶酶体途径：包括胱氨酸蛋白酶B、H、L及天冬氨酸蛋白酶D，该途径主要负责细胞外蛋白及细胞受体的降解。②活性钙系统：包括钙蛋白酶Ⅰ和Ⅱ，主要与组织损伤、坏死及自溶有关。③泛素—蛋白酶体系统：需ATP供能及与该蛋白酶协同来降解肌丝。目前在动物模型及癌症患者中均发现泛素—蛋白酶体系统在肌蛋白降解、体重下降等方面，起主要的作用[9]。

泛素—蛋白酶体系统途径是由泛素以及一系列的相关酶组成的降解细胞内蛋白的统，主要由三部分组成：泛素、泛素相关酶和蛋白酶体。泛素是标记靶蛋白降解的信号分子，它在一系列泛素相关酶的催化下与靶蛋白相连，并形成多泛素链即降解信号，从而使靶蛋白被蛋白酶体识别并降解。泛素相关酶包括泛素激活酶（ubiquitin activating enzyme，E1）、泛素结合酶（ubiquitin conjugating enzymes，E2s）、泛素连接酶（ubiquitinligases enzymes，E3s）、E4(泛素链延长酶)、去泛素化酶。降解蛋白质途径可分为四个阶段：①E1催化泛素的活化；②活化的泛素与E2结合；③E3催化泛素与靶蛋白的结合（E3在这里起到识别的作用）；④结合了泛素的靶蛋白被26S蛋白酶体降解为肽，同时泛素C－末端水解酶释放泛素分子，供再循环利用。泛素连接酶E3s能识别被标记的蛋白底物并将泛素连接到底物上，是泛素－蛋白酶体系统选择性降解蛋白机制的关键因素。骨骼肌中肌球蛋白重链是泛素—蛋白酶体系统的靶标，而其他核心蛋白，如肌钙蛋白T、原肌球蛋白α，β及α肌动蛋白无变化[10]。

     NF-κB通路参与介导肌肉萎缩[11]。NF-κB家族中的异源二聚体与其泛素化抑制因子I-κB结合，NF-κB的作用受到抑制。恶病质患者中，在细胞因子的作用下(如TNF-α)，I-κB/NF-κB异源二聚体复合物，使泛素化I-κB降解，NF-κB异源二聚体进行核内转录。NF-κB核内转录使泛素连接酶E3如MAFbx、MuRF1高表达，导致更多的蛋白泛素化，加速蛋白分解，肌肉消耗增加。MAFbx和MuRF-1被发现对恶液质引起的肌肉萎缩有显著的正调节作用[12]。（未完待续）

作者简介： 王琳，海南省人民医院肿瘤内科主任医师，教授  美国犹他大学Huntsman肿瘤中心访问学者  中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员   海南省抗癌协会常务理事及化疗专业委员会主任委员、姑息与支持治疗专业委员会候任主任委员。  医学参考报第二届编委、肿瘤代谢与营养电子杂志编委   南方肿瘤临床研究协作组（SWOG）理事。东南大学（南京   教育部985重点高校）内科肿瘤学专业研究生毕业，研究方向：肿瘤代谢营养治疗。