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[前沿进展] 粒细胞缺乏患者革兰阳性菌感染治疗

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发表于 2015-12-8 16:28 | 显示全部楼层 |阅读模式

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血液系统疾病患者尤其是恶性血液病患者,在化疗前后常伴有粒细胞缺乏(粒缺),极易发生各种感染,严重的感染常可导致死亡。

近年来我国革兰阳性(G+)菌感染发生率有增高趋势,其中耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率明显增加,约占葡萄球菌的92.5%。在血液病患者中,MRSA的感染约占葡萄球菌感染的72.8%。

万古霉素一直被认为是G+菌感染包括MRSA感染的标准治疗方案.但起效较缓慢;而粒缺患者合并G+菌感染往往起病急骤、病情危重,因而临床迫切需要一种快速起效的杀菌药物。

达托霉素作为首个环脂肽类抗生素,于2003年获得美国FDA批准,用于治疗复杂皮肤和软组织感染,随后又新获得了用于治疗金黄色葡萄球菌血流感染以及伴发的感染性心内膜炎的适应证。2009年达托霉素在中国获得SFDA批准用于临床治疗。

达托霉素体外抗菌活性实验提示其对临床常见的G+菌(包括多重耐药菌)具有很好的抗菌活性,但其相关临床应用尚未见报道。本研究我们观察了达托霉素治疗急性白血病淋巴瘤患者G+菌感染的疗效及安全性,现报道如下。

病例资料:

1.病例:2010年10月至2012年7月江苏南通地区急性白血病及淋巴瘤患者16例,男10例,女6例,中位年龄38 (18~62)岁。其中急性髓系白血病(AML)10例(初治7例、难治复发3例),急性淋巴细胞白血病(ALL)4例(初治3例、难治复发1例),难治复发的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)2例,诊断符合文献。

人组标准:①接受过化疗,中性粒细胞绝对计数(ANC)(0.06-1.20)×109/L。②体温>38.5℃,且与药物或血液制品无关。③血培养或脓液培养为G+菌,或有明显的皮肤软组织、骨髓等部位的感染灶。

具体表现:1例为肝脓肿,脓液培养为金黄色葡萄球菌,1例为骨髓炎,10例血液培养为G+菌(金黄色葡萄球菌4例、表皮葡萄球菌2例、粪肠球菌3例、屎肠球菌1例)。④肾功能及肌酸磷酸激酶正常。粒缺定义为ANC<O.5×109/L,粒细胞减少定义为ANC<I.5×109/L。

2.化疗方案:初治AML患者应用TA(吡柔比星+阿糖胞苷)或IA(去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷)方案化疗,难治复发AML患者使用FLAG(氟达拉滨+阿糖胞苷+G—CSF)方案化疗;ALL患者分别使用CDOLP(环磷酰胺+柔红霉素+长春新碱+左旋门冬酰胺酶+**)及大剂量阿糖胞苷与大剂量甲氨蝶呤交替方案化疗;DLBCL患者应用RICE(利妥昔单抗+依托泊苷+卡铂+异环磷酰胺)方案化疗。

3.抗感染治疗:患者入院后均接受碳青霉烯类抗生素治疗3 d,若体温持续在38.5℃以上或血液培养示G+菌后则停用碳青霉烯类抗生素改用达托霉素(阿斯利康公司产品)治疗:6mg?kg~?d~,静脉滴注,中位疗程7.2(3.0~15.0)d。

4.临床疗效评估:根据2004年卫计委颁布的《抗菌药物临床研究指导原则》评估临床疗效。采取双侧双瓶的方法进行血培养,血培养G+菌阳性的,分别于用药后48、168 h再次取外周血进行血培养。

血培养阴性但脓液培养阳性的患者如还有脓液,则继续取脓液进行培养,若无脓液则观察局部病灶的变化,同时观察全身症状。

全身情况的改善除了测量体温外,主要观察以下指标:寒战、发热持续的时间;局部病灶的大小、红肿程度及疼痛评分;食欲改善情况。以上述临床症状及体征作为症状是否改善的指标。

5.安全性评估:记录用药过程中出现的不良事件,重点观察肌酸磷酸激酶、尿常规及肾功能的变化。

6.随访:16例患者中9例在停止达托霉素治疗1个月后进行随访,主要观察体温情况、局部病灶变化。同时检测肌酸磷酸激酶、尿常规及肾功能。

结果

1.达托霉素的疗效:16例患者应用达托霉素治疗后48h有10例体温降至正常,其余6例体温虽然在37.5℃以上,但均较前降低1.5℃以上,且寒战、发热持续的时间也较前缩短,平均退热时间为1.9 d。

同时全身情况明显改善,表现为局部病灶明显缩小及疼痛减轻,食欲改善。应用达托霉素治疗后48 h,血培养G+菌转阴率为80%,168 h转阴率为100%。停止达托霉素治疗1个月后无一例出现G+菌感染及感染相关性死亡。

2.安全性评估:16例应用达托霉素治疗的患者,2例出现恶心、食欲减退,其余未见明显不良反应。无肌肉酸痛、肌酸磷酸激酶增高及内生肌酐清除率下降。停止达托霉素治疗1个月后未观测到肌酸磷酸激酶、尿常规及肾功能方面的异常。

讨论

达托霉素是一种新的环脂肽类抗生素,分子式为C72H101N17O26分子量为1620,是由13个氨基酸及1个葵酰基侧链组成的环状脂肽。

其杀菌机制:①通过插入细胞膜依赖ca2+与G+菌细胞膜不可逆结合;②通过泵出钾离子、破坏离子浓度梯度使细胞膜快速去极化;③通过抑制DNA、RNA和蛋白质合成破坏、细菌生物系统导致细菌非溶解性死亡。

这种独特的作用机制,使之与其他抗生素无交叉耐药性,且对多重耐药的G+菌均有很好的杀灭作用。达托霉素于2010年在我国开始临床应用,目前在我国尚未见相关临床应用的报道。

万古霉素一直被认为是G+菌感染包括MRSA感染的标准治疗方案,随着万古霉素的广泛应用使其疗效及安全性越来越引起人们的关注。

由于MRSA具有多重耐药性,万古霉素的大量应用使其最小抑菌浓度有逐年升高趋势;另一方面由于血液系统疾病患者常因化疗及放置导管而合并G+菌的感染,而粒缺患者一旦感染,往往进展快速,万古霉素起效较缓慢。因此我们选用了达托霉素治疗粒缺患者合并G+菌感染。

结果表明达托霉素组平均退热时问为1.9 d,且在用药后48 h血培养G+菌转阴率为80%,168 h达100%,临床症状的好转率在48 h达100%。

此外,我们的结果显示达托霉素临床疗效与患者年龄、性别、白血病类型没有明显相关性。达托霉素的主要不良反应是肌肉酸痛或肌酸磷酸激酶的增高及胃肠道反应,偶有肌酐清除率增高的报道。

本组患者除2例出现恶心、食欲减退外,无其他明显不良反应,未见肌肉酸痛、肌酸磷酸激酶增高及内生肌酐清除率下降,这可能与我们使用的剂量均未超过6 mg/kg有关。以上结果提示,达托霉素是一种新型的快速安全的杀菌剂,可作为粒缺患者合并G+菌感染的新选择。因目前治疗例数尚少,更多的结论尚需进一步观察。

来源:中华血液学杂志

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