回首那条“慢性粒细胞白血病”的治疗之路

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一    慢性粒细胞白血病（CML）的发病机理

病例状态下，9号染色体和22号染色体发生断裂，平衡交互易位形成ph染色体t（9，22）（q34，q11），产生BCR-ABL融合基因，编码P210蛋白，使酪氨酸激酶活性异常增强，激活信号传导途径，导致细胞增殖失控，凋亡受阻。

二    CML疗效判定标准

完全血液学反应（CHR）：白细胞〈1X109/L，血小板〈450X109/L，无早期细胞，无脾大。细胞遗传学反应（CyR）：（完全）CCyR：0 ph+ 分裂像，（部分）PCyR：1%〜35% ph+ 分裂像，（次要）MCyR 36%-65%，（微小）miniCyR 66%〜95% ph+ 分裂像，无CyR > 95% ph+ 分裂像。完全分子学反应（CMR）BCR-ABL IS ≤ 0.0032或0.001，主要分子学反应（MMR）BCR-ABL IS ≤ 0.1%。

三    传统的治疗

①白消安（马利兰）

是一种烷化剂，作用于早期祖细胞，骨髓抑制严重，且可出现皮肤色素沉着、**缺乏和停经、肺纤维化等，现已少用。

②羟基脲

为细胞周期特异性抑制DNA的药物，起效快，副反应少，耐受性好，经济，目前仍是基层医院，特别是贫困地区的首选药物。但由于其不能达到细胞遗传学反应，延长患者生存期，而逐渐被TKI所取代。

③干扰素（IFN）

干扰素（IFN）是一种造血负性调控因子，其作用机制较复杂，目前尚不清楚，已知的有以下几方面：抗增殖作用；免疫调节作用；细胞毒作用；调节骨髓造血微环境，抗血管生成；抗病毒作用。IFN起效慢，需19个月才获得CCyR。IFN可作用于CML干细胞（对干细胞亲和力高），而TKI对成熟分化CML细胞亲和力高，TKI不能促进CML干细胞死亡。接受IFN治疗2年以上CML患者获得CCyR后停药，其仍然能维持中位时间6年的CCyR状态，这表明IFN可使一部分患者获得较高的长期OS率。因此有学者甚至认为IFN有“治愈”CML可能。


④其他化疗药物

如阿糖胞苷、三尖杉脂碱等亦可应用于CML治疗，一般可与IFN或TKI联用，在其他治疗方案效果欠佳时考虑使用。

四    造血干细胞移植

尽管TKI使造血干细胞移植的一线治疗地位受到挑战，但由于TKI不能完全清除CML干细胞，故造血干细胞移植仍作为一线治疗方案，是目前唯一可“治愈”CML的方法。异基因造血干细胞移植的适应症：新诊断的儿童和青年CML患者；慢性期患者如果sokal评分高危而欧洲骨髓移植登记组（EBMT）移植风险积分小于2，且有HLA相合供者；对于伊马替尼治疗失败，可根据年龄和患者意愿考虑，行异基因造血干细胞移植；在伊马替尼治疗任何时候出现BCR-ABL基因T3151突变的患者，首选异基因造血干细胞移植；对第二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者，更换第二代TKI6个月仍未获得主要遗传学反应（MCyR）者，其12个月获得MCyR以及长生存的可能性明显降低，应尽早考虑异基因造血干细胞移植；加速期或急变期的患者。


有专家报道单独应用异基因造血干细胞移植和伊马替尼治疗两钟不同方法治疗CML加速期低危患者可获得相似的较好的无事件生存、无疾病进展生存和总生存。

五    靶向治疗

研究已经证实了BCR-ABL融合基因编码的P210蛋白对CML的发生、发展起关键作用，是CML发病最重要的原因。因此，针对P210蛋白的靶向治疗药物TKI使CML患者预后得到显著改善。TKI直接针对表达P210的肿瘤细胞，而对正常细胞无杀伤作用，因此特异性强，副作用少，长期服用TKI使CML患者得到完全细胞遗传学缓解（CCR）、完全分子生物学缓解（CMR），并可延长生存期及防止疾病进展。

①第一代TKI伊马替尼（IM）

伊马替尼是人工合成的特异性TKI，可通过ATP（三磷酸腺苷）竞争结合BCR-ABL蛋白上ATP位点，从而阻滞BCR-ABL蛋白的持续磷酸化作用，即抑制信号传导途径的水平达到治疗CML的作用。2001年美国FDA批准用于CML慢性期、加速期ph+患者，急变期患者仍然有效，为目前初发CML的一线治疗药物的首选。


有学者提出IFN与IM有协同作用，两者联用可降低微小残留病灶，达到更深层次疗效，提高远期疗效。目前多国多中心正在研究IM停药问题，IFN与IM两者联用，使得一部分患者停药后获得更长时间的CCyR状态，因此，一部分能达到深层次疗效的患者，有望可以停药。

②第二代TKI

针对伊马替尼耐药机制和患者对IM的不耐受性，研制出第二代TKI，此类药物有尼洛替尼、达沙替尼、伯舒替尼、巴氟替尼。我国目前有前两种可供选择。对于IM治疗不耐受、反应欠佳或失败（耐药）的患者，考虑换用第二代TKI。达沙替尼是一种强效的BCR-ABL激酶抑制剂，可与ABL激酶结构域非活化构象和活化构象均可结合。体外实验显示，达沙替尼可有效克服除T3151以外的绝大多数继发于IM治疗的BCR-ABL突变耐药，对无突变的BCR-ABL细胞株的抑制能力为IM的325倍，尼洛替尼的16倍。尼洛替尼和达沙替尼作用位点不同，根据BCR-ABL激酶突变类型选择：F317/V/I/C、V299L、T315选用尼洛替尼，Y253H、E255K/V、F359C/V/I选用达沙替尼更易获得临床疗效。

③第三代TKI

针对T3151突变的CML患者发展有效的治疗策略是重要的研究方向。第三代TKI如Aurora激酶抑制剂MK0457（VX-680）、PHA739358、XL228，AP24534，PHA-739358，PPY-A，XL-228，SGX-70393，FTY720和TG101113等靶向抑制的目标是T3151突变型。这些药物的早期效果令人鼓舞。

六    新的治疗靶点

更多新的治疗靶点正在探索。Hedgehog、β-转化生长因子/转录因子**O3a及Wnt/β-catenin信号通路在维持正常造血干细胞的增殖方面起着重要的作用，故针对各信号传导途径的靶向治疗具有临床前景。

七    总结与展望

随着研究的深入，TKI的作用机制和耐药机制成为研究热点，开发出高效、安全的新的TKI是人们所期待的，另外，探索清除CML干细胞的方法，以及联合、优化给药方案，探索TKI停药的研究，使更多对于TKI耐药和不耐受的CML患者受益。

作者：广西合浦县人民医院内分泌血液科 裴卫竑

来源：世界最新医学信息文摘.2015.15（29）

黎*英

求帮助，慢性粒细胞白血病药很贵，还有其他的方法吃吗？

全**老

黎建英 发表于 2016-06-09 01:02:14
求帮助，慢性粒细胞<!--IIYITAG:8:baixuebing-->白血病<!--IIYITAG ...

加我QQ：2134893484，具体上线聊

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全**老

白血病迁及很广的知识同类结构，冰冻三尺，非一日之寒

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