氨基酮戊酸光动力疗法临床应用1

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氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）是一种药械结合的治疗方法。1990年国外学者首先将ALA-PDT用于治疗皮肤基底细胞癌（BCC）［1］。1997年我国学者将ALA-PDT用于治疗尿道尖锐湿疣（CA）和外生殖器CA［2-3］。2000年ALA-PDT被美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗光线性角化病（AK）。随后ALA-PDT在欧洲用于治疗鲍恩病、浅表型和结节型BCC等［4］。2007年中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准ALA-PDT治疗CA。

一、作用机制
ALA是一种天然的亲水性小分子化合物，是血红素合成途径的前体物。当给予大量外源性ALA后，其被肿瘤细胞及增生旺盛细胞选择性吸收，经过一系列酶促反应在线粒体内生成大量光敏性物质原卟啉IX（PpIX）。经一定波长光源照射后组织内产生单态氧、氧自由基等氧活性物质以杀伤病变细胞，从而达到治疗目的。因此，光敏剂、光源、氧是光动力治疗的三大要素。

二、ALA配制和用量
我国批准上市的ALA药物是一种散剂，临床给药时可根据所需，分别用偏酸性的注射用水、基质霜、热敏凝胶配制成一定浓度的溶液、乳膏、凝胶三种不同剂型外敷给药。若采用ALA溶液、凝胶外敷于特殊部位如腔道内、外生殖器时可将其浸润于棉球或纱布上一次性给药，必要时也可多次给药。配制后的ALA稳定性较差，故临床应用时需新鲜配制，保存时间不宜超过4h。临床给药时，除药物浓度外，ALA用量也是一项重要指标［5］，如以20%ALA乳膏为例，118mg外用盐酸氨酮戊酸散溶解于0.2ml注射用水后加入0.27g基质乳膏可用于直径2cm范围的圆形病变，临床根据病变实际面积按此标准进行等比例换算。

三、光源选择
用于ALA-PDT的光源主要有蓝光（波长410nm左右）和红光（波长630～635nm）。常用的光源发射器有半导体激光器、氦氖激光器、发光二极管（LED）光源等。腔道内病变推荐采用带有光纤的半导体激光、氦氖激光器或特制用于腔道的LED光源；对于体表多发、面积广泛的病变推荐采用照射光斑大的LED光源。

四、照光参数
临床应用时，必须统一照光参数。能量密度、功率密度、照光时间是照光的三大参数，三者之间的换算公式如下：照光时间（s）=能量密度（J/cm2）/功率密度（W/cm2）。照光时间和功率密度是临床应用时可供调节的两个照光参数
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照光时间越长、功率密度越大，即能量密度越大，ALA-PDT疗效越好，不良反应也越重。

五、临床应用
ALA-PDT临床应用前应仔细询问病史，以下情况禁用：①对红光、蓝光过敏；②卟啉症患者或已知对卟啉过敏；③已知对局部用ALA溶液、乳膏、凝胶中任何一种成分过敏。以下情况慎用：①正在服用光敏性药物；②患有系统性红斑狼疮等有光敏症状的疾病。
近年，ALA-PDT的临床应用越来越广泛，可治疗皮肤肿瘤、感染性皮肤病、炎症性皮肤疾病等，如CA、AK、BCC、鲍恩病、痤疮等，分别叙述如下。

（一）CA：CA是目前我国ALA-PDT治疗的适应证，循证医学证据Ⅰ级［6］。
1.腔道内CA：主要包括尿道、**、子宫颈、肛管CA，ALA-PDT治疗腔道内CA。优势在于对病灶周围组织损伤小，避免了其他传统物理疗法可能导致的腔道穿孔、瘢痕和狭窄等副作用，且能治疗传统方法不易达到的腔道深部病灶，对亚临床病灶和HPV潜伏感染有效，故复发率低［2］。可作为腔道内CA的一线治疗方法清除腔道内病灶。
推荐方案：①采用腔镜（尿道镜、**镜、**镜等）结合醋酸白试验以明确诊断，对病灶进行定位；②将10％～20％ALA溶液或凝胶外敷于病灶表面及其周边1cm范围内。腔道口避光封包3h［7］；③敷药结束后采用红光照射（100～150J/cm2，60～100mW/cm2），重点照射疣体部位；④治疗后1周复诊，病灶未完全消退则可重复治疗；若3次治疗后皮疹消退<50%［2］，建议换用其他治疗方法。
治疗要点：尿道CA：①治疗前进行宣教，避免因心理紧张出现排尿困难，对于老年女性患者还要特别注意治疗后发生急性尿潴留；②敷药前嘱患者少饮水，排空尿液；③推荐630～635nm半导体激光器和柱状弥散光纤；④治疗后多饮水，定期排尿，预防尿道粘连、感染。宫颈CA：①治疗前需要清除宫颈表面黏液；②有条件的医院照光时可用带有宫颈帽的光纤。肛管CA：①ALA-PDT治疗后注意保持大便通畅，预防肛裂和感染；②患者合并痔疮时，治疗后有可能会导致痔疮加重、出血，必要时外科处理。
2.外生殖器及肛周CA：ALA-PDT治疗外生殖器CA的优势在于创伤性小，由于敷药面积和照光面积大可达到“面清除”效果，可清除亚临床病灶和HPV潜伏感染细胞，复发率低［8-9］。对于特殊部位（如男性**冠状沟、女性大小**等）地
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毯状的、或多发的疣体可直接予ALA-PDT治疗清除疣体、亚临床病灶和潜伏感染的细胞。对于直径>0.5cm或角化增厚型的疣体推荐先予其他物理方法快速清除肉眼可见疣体后再予ALA-PDT治疗［10］。
推荐方案：①清洁病灶后，将10％～20%ALA溶液或乳膏外敷于病变表面及其周边至少1cm范围内，避光封包3～6h；②其余治疗方案同腔道内CA。

（二）AK：AK治疗的关键是早诊断、早治疗，以预防恶变和转移，由于AK好发于头面部等暴露部位，去除皮损的同时还需要兼顾美容效果。ALA-PDT可作为AK的治疗方法之一，循证医学证据Ⅰ级［4］。尤其适用于头面部、多发性或大面积AK皮损的治疗［11］。
推荐方案：①对于较肥厚的AK，治疗前需要对皮损进行预处理以破坏皮肤屏障并增加ALA的渗透和吸收，有利于更多ALA转化成PpIX。推荐选择以下方法进行预处理：微针、点阵激光、胶布反复粘贴、刮勺刮除；②新鲜配制10％～20%ALA乳膏或溶液敷于皮损及其周边1cm范围，避光封包3～6h；③采用红光照射（100～150J/cm2，60～120mW/cm2）。对于区域性多发病变推荐LED光源照光；④每1~2周治疗1次。如果1次治疗后皮损未完全消退，可重复治疗。共计治疗次数不超过6次。
（三）BCC：ALA-PDT可作为浅表型BCC及侵袭不深（<2mm）的结节型BCC的临床治疗方法［11］，循证医学证据Ⅰ级［4］。其他类型BCC建议首先手术治疗，特殊部位BCC、无法耐受手术或对美容要求高的BCC患者也可尝试使用ALA-PDT。
推荐方案：①治疗前需清洁肿瘤表面的污垢、痂皮，然后对皮损进行预处理，以破坏肿瘤表面增加ALA的渗透性。推荐预处理方法同AK；②新鲜配制10％～20%ALA乳膏或溶液敷于皮损及其周边1cm范围，避光封包3～6h；③采用红光照射（100～200J/cm2，60～150mW/cm2）；④每1~2周治疗1次。如果2次治疗后2周皮损无改善，建议选择其他有效治疗方法。若皮损有改善但未完全消退，可重复治疗。共计治疗次数不超过6次。
（四）鲍恩病：ALA-PDT治疗鲍恩病主要用于不能耐受手术、或因特殊部位手术切除后影响美观和功能等原因不愿手术，并愿意承担保守治疗相应风险的患者［11］，循证医学证据Ⅰ级［4
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］。治疗前需多点病理活检明确诊断，排除侵袭性皮肤鳞状细胞癌，并进行全身系统检查排除转移的可能，若为侵袭性鳞状细胞癌或已发生转移则建议手术治疗。
推荐方案：同ALA-PDT治疗BCC推荐方案。
（五）痤疮：ALA-PDT适用于中重度痤疮（Pillsbury分类为Ⅲ～Ⅳ度）的治疗，尤其适用于其他治疗方法效果不佳、不能耐受系统抗生素和维A酸类药物者［12-13］，循证医学证据Ⅰ级［6］。
ALA-PDT治疗痤疮尚缺乏统一的治疗参数，推荐采用以下方案［14］：①新鲜配制5％ALA乳膏、溶液或凝胶，清洁皮肤后将其敷于皮损处，避光封包1～3h；②推荐采用LED光源红光对皮损处进行整体照光（30～126J/cm2，40～120mW/cm2）；③如果治疗后皮损未明显改善，可重复治疗。共计治疗次数不超过4次。根据治疗后反应确定两次之间的间隔时间，一般为1～2周，在前次治疗反应基本消退后进行下次治疗；④病灶明显改善后可改为局部外用药继续巩固治疗。
痤疮治疗的注意事项：①治疗前注意宣教，告知患者ALA-PDT治疗痤疮原理、治疗过程、可能出现的主要不良反应（如疼痛，治疗后红肿、渗出、结痂、色素沉着、脱屑、干燥等）；②ALA-PDT与其他治疗方法一样可能在治疗后出现反应性痤疮，主要出现在首次治疗后，随着病情改善逐次减轻；③在治疗中重度痤疮时，推荐“首次短时间、低能量，之后逐渐递增”的治疗原则［13］，即首次敷药时间1.5h，能量密度36～50J/cm2，根据治疗后的疗效及不良反应调整治疗参数。敷药时间和能量密度逐渐递增，推荐敷药时间最长不超过3h，能量密度不高于126J/cm2；④治疗后加强保湿、防晒有利于减少不良反应、促进皮肤屏障修复；⑤虽然ALA-PDT对于Ⅱ度痤疮的炎性皮疹也有疗效，但是考虑到治疗成本及不良反应，目前并不推荐该疗法用于治疗Ⅱ度痤疮。
（六）ALA-PDT潜在的临床应用：除上述提及的疾病外，已有诸多文献报道ALA-PDT治疗鲍恩样丘疹病、寻常疣、扁平疣、角化棘皮瘤、增殖性红斑、早期浅表的鳞状细胞癌、Paget病、头部脓肿性穿掘性毛囊周围炎、化脓性汗腺炎、皮脂溢出、扁平苔藓、硬化性苔藓、皮肤光老化、光线性唇炎、真菌性皮肤病等也有一定疗效［6］。考虑到，ALA-PDT与手术相比一次治疗不够彻底，经常需要多次治疗，与外用药物及其他传统物理
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治疗方法相比费用较高，所以，以上疾病在传统治疗方法疗效不佳或者实施困难的情况下，可尝试ALA-PDT治疗。

六、常见不良反应及其应对措施
1.治疗中疼痛是ALA-PDT的主要不良反应，可给予局部冷喷、风扇降温、间断照光、局部注射利多卡因或外用利多卡因喷雾剂缓解疼痛，同时嘱患者放松、不必紧张，必要时治疗前可服用止痛药，尽量避免因为疼痛而移动照光部位或减小所需的照光剂量。
2.治疗后可能出现红肿、渗出、结痂、脱屑、干燥以及轻中度烧灼感。为缓解这些症状，治疗后治疗部位可予冰袋冰敷，润肤霜外涂。
3.面部等曝光部位治疗结束后若再次受到光照，可能出现光敏反应，加重光动力的不良反应。治疗结束后建议患者立即清洁治疗部位，所有曝光皮肤均涂抹防晒霜，回家途中戴帽。48h内减少室外活动，避免直接强光下暴晒，在室内也需避免长时间暴露于各种室内光源，如电视、电脑显示屏、照明设备等。

七、疗效评估
ALA-PDT治疗前后应定期评估，每次评估都需要拍摄照片作为客观的评判依据，并与患者沟通疗效，使其对疗效有合理的期望、正确的判断。部分疾病治疗结束后应进行随访，CA等HPV相关性疾病建议随访6个月，AK、BCC、鲍恩病等皮肤肿瘤至少随访1年。
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