晚期胃癌的化疗选择

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作者：天津医科大学肿瘤医院    巴一  周礼鲲


胃癌是预后较差的肿瘤。来自SEER数据库的数据表明，胃癌的5年生存率自20世纪50年代到2003年仅仅提高了10%（由12%提高到22%）。局部晚期和广泛转移的胃癌一般来说是不可治愈的。目标以改善症状、延长生存时间为主。虽然全身化疗是最有效的治疗方法，但出现合并梗阻、穿孔和出血等情况时需要考虑内镜、手术、放疗等局部治疗。

胃癌大部分为腺癌，国人远端胃癌多于近端胃癌。早期研究胃癌多采用氟尿嘧啶+多柔比星方案化疗，但随着铂类优于非铂类方案的研究结果，铂类为主的ECF等方案替代了原有化疗方案。食管和胃癌中的鳞癌和腺癌在采用细胞毒性药物的化疗时，有效率和生存时间上没有明显差别，因此20世纪90年代中期的胃、食管和胃食管交界处（EGJ）的化疗相关研究未严格限定纳入者的组织学。大多数研究纳入了少部分的鳞癌患者。但是，随着靶向治疗的研究进展（曲妥珠单抗和ramucirumab），鳞癌和腺癌的治疗再次出现了不同。因为后者仅适用于腺癌。

一、 一线化疗的选择

（一）化疗对比最佳支持治疗


晚期胃癌化疗的目的是减轻症状、延长生存。一些对照研究和meta分析的证据提示全身化疗优于支持治疗。对3个研究进行合并的meta分析提示化疗将中位生存时间由4.3个月延长到11个月（HR 0.37，95%CI 0.24～0.55）。


（二） 单药化疗



20世纪90年代治疗胃癌的老药包括：博来霉素、MMC、MTX、氟尿嘧啶、VP-16、顺铂以及多柔比星。这些药物有效率有限，生存时间一般在6个月以内。卡铂不如顺铂研究得多，目前的研究认为较顺铂疗效差。较新的药物包括：紫杉类、伊立替康和长春瑞滨。这些药物较老药有效率稍高（单药紫杉醇或多西他赛有效率在15%～24%，伊立替康单药为14%～20%），但中位生存时间均在9个月以内。而长春瑞滨的Ⅱ期研究提示单药有效率只有7%，中位PFS时间仅为1.9个月。口服氟尿嘧啶类报道单药最高有效率为41%，但中位生存时间均不超过9个月。Ⅲ期研究提示S-1、卡培他滨和氟尿嘧啶相当。其中，JCOG9912研究提示单药S-1不劣于氟尿嘧啶，同时还证实了伊立替康+顺铂优于静脉氟尿嘧啶。该研究中位PFS方面提示S-1不劣于氟尿嘧啶（4.2个月 vs 2.9个月），有效率方面S-1较高（28% vs 9%）。中位生存时间分别为11.4个月和12.3个月。至少在亚裔人中，目前证据提示S-1一线化疗不劣于氟尿嘧啶。对顺铂和紫杉类药物耐药的患者也可以选择S-1。来自韩国的Ⅱ期研究提示卡培他滨与S-1疗效相当（有效率：20% vs 29%，mTTP：4.7个月 vs 4.2个月，mOS：9.5个月 vs 8.2个月）。

（三） 联合化疗


虽然联合化疗的Ⅱ期研究最高有效率最高达65%，但在Ⅲ期研究中，有效率均低于该数。联合化疗有效率高于单药化疗，但联合化疗有效率的提高在转化为生存和疾病控制时间的延长方面有限。



1.卡培他滨为主方案  有两个研究对比了卡培他滨与静脉氟尿嘧啶在胃癌中的疗效。REAL-2研究对比了卡培他滨和静脉氟尿嘧啶方案的疗效。在有效率和PFS方面，ECF、EOF、ECX和EOX没有差别。将2个含有卡培他滨的组数据合并与静脉氟尿嘧啶组相比，OS出现了统计学差异（HR 0.86，95%CI 0.8～0.99）。毒性方面两者相当。另一个随机对照研究对比了顺铂联合氟尿嘧啶与顺铂联合卡培他滨在晚期胃癌中的作用，该研究纳入316例患者，结果提示XP和FP在mPFS和mOS上无差异（mPFS：5.6个月 vs 5.0个月，mOS：10.5个月 vs 9.3个月）。将上述两个研究进行荟萃分析结果提示卡培他滨联合组有效率和生存时间优于静脉氟尿嘧啶组（ORR：OR 1.38，95%CI 1.10～1.73，降低死亡风险：HR 0.87 95%CI 0.77～0.98）。

2.S-1为主的方案  S-1由3个成分组成：替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾。其中作为主要作用药物的替加氟在东西方人群中的最大耐受剂量是不同的。其主要原因是因为CYP26A基因多态性在东西方人群中的不同。SPIRIT研究对比了SP方案与单药S-1在亚洲人群中的作用，认为SP方案优于单药S-1（有效率：54% vs 31%，中位生存时间13个月 vs 11个月），但联合方案毒性也增加（3～4级中性粒细胞减少：40% vs 11%，贫血：26% vs 4%，恶心：11% vs 1%，厌食：30% vs 6%）。对SP方案进行的全球多中心Ⅲ期前瞻性研究（FLAGS研究）纳入1053例患者，结果未证实SP方案优于PF方案，但SP方案的安全性更好，部分原因可能是顺铂用量不同（顺铂分别为75mg/m2与100mg/m2）。

3.氟尿嘧啶联合多柔比星方案  最开始采用的氟尿嘧啶联合多柔比星方案为FAM（氟尿嘧啶+多柔比星+MMC）和FAMX（氟尿嘧啶+多柔比星+高剂量MTX）方案，上述方案并未在随机对照研究中证实其有效率。FAMTX方案亦未证实优于ECF。而EAP方案与FAMTX的对比研究提示EAP方案的有效率低于FAMTX，治疗相关死亡高于FAMTX方案。ELF方案最早在大于65岁患者中展开研究，其高有效率（65%）并未在其后的研究中得到证实。在ECF与FAMTX方案的随机对照研究中纳入了274例胃食管腺癌和未分化癌，结果提示ECF方案优于FAMTX（有效率：45% vs 21%，中位生存时间：8.9个月 vs 5.7个月。不良反应方面，ECF更多见脱发和恶心，而FAMTX血液学毒性和感染更多见。ECF方案需要中心静脉置管，置管相关并发症达到15%。在ECF与MCF的对比研究中，两者有效率相似，中位生存时间也没有差异，但ECF组生活质量更高。CALGB 80403的早期报道中，ECF与FOL**方案在有效率、中位OS和PFS方面没有明显差异。因此，至少在欧美，ECF是一线化疗的选择之一。

4.紫杉类为主的化疗方案

（1）关于紫杉和顺铂类联用的用法有很多探索。有效率最高的是双周和三周紫杉醇+顺铂方案（有效率43%～49%，中位生存时间9～13个月）。紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶方案在Ⅱ期研究中即使使用了预防性升白治疗，严重中性粒细胞减少仍然达到58%，3～4度血小板下降达到15%，神经性病变所致衰弱为18%。近期研究采用单周紫杉醇+氟尿嘧啶+LV方案提示有效的同时副作用减少。如果可行，紫杉醇+S-1也是可选方案。也有对紫杉醇+顺铂+VP-16的Ⅱ期研究提示该方案也有较高的有效率。

（2）多西他赛：DCF方案：TAX 325将DCF方案和PF方案进行了对比研究，该研究纳入457例患者。DCF组有效率、TTP和2年生存率均优于PF组（有效率：37% vs 25%，TTP：5.6个月 vs 3.7个月，2年生存率18% vs 9%）。虽然DCF组3～4度腹泻、白细胞下降均高于PF组，但其在临床获益方面优于PF组。基于上述结果FDA和EMA批准该方案用于晚期胃癌。但该方案联合中顺铂是否有用尚不明确，因为有Ⅱ期研究提示多西他赛联合氟尿嘧啶有效率和生存时间与TAX325中三药方案相似（有效率38%，中位生存9.5个月）。目前也没有证据提示DCF和ECF有无差异。虽然有Ⅱ期随机对照研究对DCF和ECF进行了头对头的对比，但检测效能尚不足以证实DCF方案的优势。虽然DCF组有效率和中位生存时间存在优势，但重度中性粒细胞减少和中性粒细胞缺乏伴发热均高于对照组。改良DCF方案在保留了有效性的同时提高了耐受性。多西他赛+卡培他滨方案也有较多研究，其中卡培他滨采用825mg/m2连续口服或者1000mg/m2，口服14天停用7天。该方案有效率为39%～46%，中位生存时间为8.4～15.8 个月，中位TTP为4.2～6.1个月。尚无随机对照研究将该组合与ECF和DCF方案进行对比。

5.奥沙利铂为主的化疗方案  有3个随机对照研究直接对比了奥沙利铂和顺铂的疗效。结果提示奥沙利铂不劣于顺铂。将3个研究进行荟萃分析的结果提示奥沙利铂优于顺铂。骨髓抑制和脱发方面优于顺铂，但神经毒性和腹泻高于顺铂。


6.伊立替康为主的化疗方案  目前研究的方案有伊立替康联合氟尿嘧啶（5-FU）、顺铂、多西他赛以及奥沙利铂。法国的随机II期研究提示FOLFIRI方案优于5-FU/LV以及5-FU/LV+顺铂（有效率分别为40%、13%、27%；mPFS分别为6.9、3.2、4.9个月；mOS分别为11.3、6.8、9.5个月）。法国的Ⅲ期随机对照研究对比了FOLFIRI和ECX的疗效，虽然FOLFIRI方案在mTTP上略优于ECX（5.1个月 vs 4.2个月，但在mPFS、mOS和有效率上没有差异。不过FOLFIRI方案耐受性更好。伊立替康联合顺铂（IP）方案耐受性好，特别是采用周方案时。JCOG9912研究提示IP方案优于IF（伊立替康联合氟尿嘧啶）方案（有效率：38% vs 9%，mPFS：4.8个月 vs 2.9个月），但IP方案3～4度不良反应更常见。伊立替康联合多西他赛方案可以联合或者不联合顺铂。Ⅱ期研究虽然提示有效率高达54%，mPFS为7.1个月，mOS为11.9个月，但不良反应也较重（腹泻、白细胞下降、乏力、血栓）。伊立替康联合奥沙利铂方案有效性高，毒性可耐受。三药联合的FOL**IRI方案在Ⅱ期研究中有效率高达67%，mTTP和mOS分别为9.6个月和14.8个月。3～4度不良反应包括中性粒细胞下降（12%）和呕吐（8%）。采用伊立替康联合奥沙利铂和多西他赛的Ⅱ期研究提示该方案有效率为50%，mPFS和mOS分别为6.5个月和11.5个月。3～4度不良反应包括48%中性粒细胞下降，其中8%合并发热，腹泻、呕吐和黏膜炎分别为10%、8%和5%。

二、 二线治疗

细胞毒性药物化疗。相比一线化疗而言，二线细胞毒性药物有效率低，而且似乎副作用有所增加。至少有3项研究证实了二线化疗的有效性：①韩国进行的202例胃癌患者采用多西他赛（每3周）或者伊立替康（每2周），化疗组中位生存时间明显延长（5.3个月 vs 3.8个月）；②40例患者随机接受伊立替康单药或者BSC结果与上一研究类似（mOS：4个月 vs 2.4个月）；③Ⅲ期COUGAR-02研究纳入168例患者，患者随机接受多西他赛或积极对症治疗，结果提示有效率7%，46%患者疾病稳定，mOS分别为5.2个月和3.6个月，多西他赛组虽然毒性增加，但生活质量评分未见下降，且疼痛好转评分高于对照组。在日本进行的Ⅱ期研究提示每周紫杉醇（80mg/m2，d1、d8、d15，q4w）和每月伊立替康单药（150mg/m2，d1、d15，q4w）在有效性和耐受性上无差别。因此，二线化疗的情况需要结合一线化疗所使用的药物结合目前证据加以选择。在二线化疗的预后因素研究中，目前认为有5个因素与预后差相关：PS为2分、Hb<115g/L、CEA>50ng/ml、3个或以上转移部位以及一线化疗PFS小于6个月。

总之，尽管有了很多的临床研究，对于进展期胃癌的初始最佳化疗方案并未达成一致。总体而言，联合化疗方案的有效率较单药化疗高，但在疾病控制方面延长有限，生存时间也只延长了数周到数月。虽然ECF和DCF方案可以考虑作为一线化疗的选择，但需要中心静脉给药和静脉泵入的输注方式影响了方案的广泛应用。DCF因较高的中性粒细胞缺乏伴发热发生率而饱受诟病，但对剂量修改后的改良DCF方案却拥有较好的安全性。基于REAL研究结果，EOX方案是能接受联合化疗的患者的可选方案之一。有一些研究采用FOL**方案作为一线选择。对于体力状况较差的患者我们推荐可采用CF/5-FU方案或者单药卡培他滨。有时单药伊立替康和低剂量单周紫杉醇方案也是这部分患者的可选方案。有可能采用曲妥珠单抗治疗的患者应在确定HER2阳性后在细胞毒化疗基础上加用曲妥珠单抗。我们推荐只要没有使用曲妥珠单抗的反指征，就应该采用化疗+曲妥珠治疗。体力状态允许的患者，在一线化疗进展后，可考虑二线治疗。二线治疗主要需要考虑生活质量和副作用。虽然目前推荐Ramucirumab用于铂类或氟尿嘧啶耐药患者，但目前国内未上市，建议二线可结合目前证据挑选一线化疗未使用的药物进行治疗。国内阿帕替尼研究为三线研究结果，在二线进展的情况下，可以考虑。

同**生

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