预防创伤后肘关节异位骨化的研究进展

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作者：暨南大学附属第一医院骨科  陈民


异位骨化(HO)是指发生于肌肉或结缔组织中的非典型骨形成的现象，在关节周围形成成熟的板层骨，对关节功能产生严重的影响。临床中许多疾病可导致肘关节HO的发生，如肘关节脱位、肘关节骨折、术后长时间肘关节固定、术后暴力关节功能锻炼、严重烧伤、中枢神经系统损伤等。肘关节骨折伴脱位HO的发生率为43%，当经过术前数次手法复位后HO的发生率则可高达77%。肘关节HO一旦形成，将对肘关节的功能产生不同程度的影响。

有研究显示，肘关节活动度丢失50%，可使上肢功能下降80%，严重的HO可导致上肢完全僵直，甚至功能完全丧失。若出现严重的HO，只有通过手术才能重新恢复关节的活动功能，且术后极易复发，不但增加了患者的痛苦，也加重了其经济负担。因此，创伤后肘关节HO重在预防。基础研究显示，目前认为前体细胞、信号通路分子、局部微环境是形成创伤后异位骨化的三要素，通过干扰异位骨化的形成要素能达到预防HO的目的。如今国内外对如何预防肘关节HO的研究较多，包括药物治疗、放射治疗、基因治疗等，但其疗效却差异较大。本文通过对创伤后肘关节HO的预防方法的总结，为其将来的研究提供指导依据。


药物治疗

非甾体类抗炎药物

非甾体类抗炎药物(NSAIDs)是目前临床上预防异位骨化较常用，也是公认比较有效的方法。早在1974年Dahl首先发现吲哚美辛可以预防人工全髋关节置换术(THA)后异位骨化，随之有大量研究证实NSAIDs具有预防异位骨化的作用，其主要作用机制是通过抑制环氧化酶，抑制前列腺素的生物合成，减少局部炎性反应，并阻止间充质细胞向成骨细胞转化，从而达到预防异位骨化的目的。吲哚美辛是目前最常用的非甾体类抗炎药物，已有大量报道表明其对预防异位骨化有较好的疗效。

Sagi等将98例髋臼骨折的患者随机分为四组，一组为空白对照组，其余三组分别给予不同疗程的吲哚美辛治疗，6个月后分析各组HO发生率、HO的体积及骨折不愈合的发生率。结果显示，吲哚美辛治疗1周能获得较低的HO发生率，且未增加骨折不愈合率；而吲哚美辛治疗6周并不能获得更少的HO发生率，但骨折不愈合率会显著升高。Cohn等在一项回顾性对比研究中，将150例THA后患者分为阿司匹林组(34例35髋)与华法林组(68例82髋)，疗程为6周，随访1～8年后，HO发生率分别为11.4%与34.2%，结果显而易见，阿司匹林能有效预防THA后异位骨化，而华法林不具有该疗效。临床上通常在肘关节术后第1d开始应用NSAIDs，但对于NSAIDs使用疗程则存在不同观点，1～6周均有文献报道，均可获得较好的疗效。但长期使用NSAIDs可导致消化道溃疡，甚至出现严重的急性消化道出血、骨折不愈合等可能，约有30%的患者因消化道不良反应而不能完成预定疗程。

选择性环氧酶(COX)2抑制剂能选择性抑制COX－2，对COX－1则不产生影响，因此其可在减少胃肠道不良反应的同时，仍具有预防HO的作用。Oni等在一项回顾性的临床研究中证实，选择性COX－2抑制剂塞来昔布能有效预防HO。

Xu等在对包含808例THA后患者的综合分析中表明，选择性COX－2抑制剂在预防异位骨化中与传统NAIDs疗效无差别，但胃肠道不良反应却有效减少。虽然许多研究表明，选择性COX－2抑制剂能有效减少胃肠道不良反应，但也有学者认为选择性COX－2抑制剂并不能减少胃肠道不良反应。Vasileiadis等对比研究了选择性COX－2抑制剂与传统NAIDs在预防HO中的作用及胃肠道不良反应的发生率，发现选择性COX－2抑制剂并不能有效减少胃肠道不良反应。虽然许多研究已证实NSAIDs具有预防髋关节HO的作用，但遗憾的是至今仍缺乏有关单一应用NSAIDs预防肘关节HO的研究。

二磷酸盐类药物

目前二磷酸盐类药物主要用于抗骨质疏松症，但因其能通过阻断非结晶磷酸钙转化成羟磷灰石，能减缓骨矿化的进程，故认为二磷酸盐类药物可应用于预防异位骨化。1973年，Nollen首先发现二磷酸盐类药物能有效预防髋关节置换术后异位骨化的形成。Va-sileiadis等对比了依替磷酸钠和吲哚美辛在预防肥厚性骨关节病THA术后HO疗效，结果两组间HO发生率、并发症差异无统计学意义，但依替磷酸钠价格为吲哚美辛的六倍，单从经济角度来考虑，依替磷酸钠并无优势。然而，目前尚无研究二磷酸盐类药物在预防肘关节HO中的疗效，仍需进一步的临床研究。

处于动物实验研究阶段的药物

研究发现，缺血再灌注可能是HO形成的促进因素。因此推测，通过抑制组织因缺血再灌注而产生的自由基，可能会抑制HO形成；有学者利用该理论，进行动物实验研究，确实发现自由基清除剂能有效预防HO形成。棘霉素是低氧诱导因子－1a的抑制剂，可以阻断组织缺氧所产生的低氧诱导因子－1a及其下游级联反应，从而阻止HO形成。Zimmermann等研究，在跟腱切断构建的老鼠HO模型中，对照组(n=10)只行跟腱切断术，治疗组(n=10)在行跟腱切断术后采用棘霉素(0.3mg/kg)皮下注射，每周1次，共4次，10周后行CT检查，结果治疗组HO发生率(75%)低于对照组(90%)，且治疗组HO的体积(0.092mm3)明显小于对照组(0.976mm3)，治疗组未发现明显并发症。目前以上研究仍处于动物实验阶段，尚未应用于临床研究，其临床疗效如何，尚需进一步研究证实。

放射治疗

1981年Conventry首次报道了放射治疗能有效预防THA后HO，从此开创了放射治疗预防HO的临床研究。放射治疗能杀灭局部的单核细胞、巨噬细胞等，阻止骨形态形成蛋白(BMPs)的生成，并能灭活多能间充质细胞，阻断其对BMPs产生应答，从而抑制HO发生。如今也有研究从免疫学角度来阐释放射治疗在预防HO中的作用机制。Hoff等将THA的患者分为放射治疗组与药物治疗组，放射治疗组在术前接受髋部放疗(7Gy)，药物治疗组在术后接受NSAIDs治疗，放射治疗组结果显示:T细胞、细胞毒性T细胞、NKT细胞、CD5+CD127－Treg细胞(幼稚T细胞)数量升高，而CD45RA+T细胞数量减少，此外，IL－6，IFNγ，MCP－1，RANTES浓度升高，相反血管内皮细胞生长因子(VEGF)的分泌被抑制。因此，认为局部周围环境中免疫细胞及细胞因子的变化，可能是放射治疗阻止异位骨化的机制所在。

围手术期放射治疗

放射治疗可分为术前放射治疗和术后放射治疗，已被证实均可减少HO的发生率。一项多中心研究结果显示，术前放射治疗与术后放射治疗结果并没有明显区别，低剂量(7Gy)的放射治疗是安全有效的。这也是目前临床中最常用的放射剂量。

Jiang等研究显示，43例患者，肘关节松解术前1～4h进行放射治疗，平均随访34个月。结果19例关节活动恢复正常，仅有1例无效，1例出现伤口肿胀，其他患者无明显短、长期放射治疗反应，无患者HO复发。术前放射治疗可避免术后活动导致的关节脱位、伤口疼痛等，患者对该治疗具有更好的依从性。王磊等研究指出，在围手术期对20例有异位骨化症状患者使用单剂量7Gy的照射，其中15例在术后接受照射，其余接受术前照射，平均随访26.3个月，结果只有2例复发，并无皮肤溃疡、尺神经炎等并发症发生。因此认为围手术期应用7Gy的放射治疗对于肘关节异位骨化的预防是安全有效的。Maend-er等将9例烧伤后出现肘关节异位骨化的患者(11肘关节)围手术期给予一次放射治疗(7Gy)，结果只有1例患者HO复发，需要手术治疗。一项回顾性分析显示，36例肘关节手术患者，术后接受放射治疗，平均随访8.7个月，仅3例术后出现HO，且所有患者肘关节活动功能未受明显影响。

虽然大量研究已经证实放射治疗能有效预防肘关节HO。但是近年来也有研究指出，放射治疗对预防创伤后肘关节HO的疗效缺乏足够的证据，且有导致局部骨折不愈合等并发症可能。不同学者研究结果出现差异的可能原因有以下两点:(1)样本量少；(2)缺乏随机对照及多中心联合研究。因此，放射治疗在预防肘关节HO中的临床疗效仍需大样本、随机对照、多中心的联合研究证实。

非甾体类抗炎药物联合放射治疗

Strauss等将44例具有HO高危因素患者，在肘关节术后予以NAIDs联合放射治疗，平均随访136d后，发现21例有HO形成，所占比例为48%，但这些患者的HO均很小，并不对肘关节活动功能产生影响，因此认为肘关节术后予以NAIDs联合放射治疗能有效改善术后肘关节功能，并不产生额外并发症。但联合应用NAIDs与放射治疗，或单独应用单一治疗的疗效差异仍有待进一步的研究。

基因治疗

研究发现有许多基因，如BMP，Smad4，PGE2，Runx2等参与异位骨化形成。若能阻断异位骨化过程中的重要信号通路，就可以优先阻断异位骨化的发生发展，从而预防异位骨化的发生。多种影响异位骨化的基因中，以Smad4与Runx2与异位骨化形成之间关系密切。有研究证实，Smad4和Runx2两种信号通路的特异性siRNA可以明显抑制HO形成。此方法为预防异位骨化提供了一种新思路，但该领域研究停留于动物阶段，仍需进一步研究。

其他预防方法

肘关节损伤后，局部受损软组织产生成骨前体细胞，促进HO形成。因此，有学者认为手术中减少周围软组织的破坏能有效预防HO的形成。研究显示，肘关节骨折延迟手术及术后长时间肘关节固定是肘关节HO的危险因素，因此早期手术及术后早期功能锻炼也许能有效预防肘关节HO。聚乳酸防粘连膜、聚壳糖手术防粘连液、生物蛋白胶等可能破坏HO形成的微环境，从而阻止HO形成，但目前仍没有相关研究。

展望

综上所述，目前预防HO形成的方法虽然多种多样，但仍没有彻底有效的方法，但随着HO发病机制的逐渐阐明，高效且安全的预防方法将会出现并广泛应用于临床。在预防创伤后肘关节HO的各种方法中，目前临床上的观点认为，肘关节手术中保护关节周围软组织、防粘连膜的应用及术后早期肘关节功能锻炼应被重视；在不增加副作用的前提下，各种预防方法的联合使用值得探讨；NSAIDs和放射治疗可作为现阶段预防肘关节HO的经典方法，也是近年来研究的重点。目前，自由基抑制剂、棘霉素、基因治疗等尚处于动物实验研究阶段，已取得令人鼓舞的研究结果，有可能成为未来预防肘关节异位骨化的方法。

来源：中国矫形外科杂志2015年7月第23卷第14期