乳腺导管原位癌治疗的困惑

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病历摘要
　　患者女性，35岁，2007年常规体检发现左乳上方弥漫性增厚，未触及明确肿块。乳腺钼靶检查示左乳弥漫散在泥沙样钙化。左乳增厚区空心针穿刺病理活检示左乳导管内癌。


　　患者术中冰冻病理报告为导管原位癌（DCIS），接受左乳改良根治术。术后石蜡病理报告示左乳腺外上DCIS，6 cm×4 cm×3 cm，累及小叶。区域淋巴结：腋尖0/1枚，腋下0/13枚。雌激素受体（ER）阳性细胞60%，孕激素受体（PR）阳性细胞40%，人表皮生长因子受体2（c-erbB-2）阳性。分期为TisN0M0。患者术后接受他莫昔芬（TAM）辅助治疗。


　　2009年3月患者出现头痛症状并逐渐加重，6月出现伸舌左偏、言语不利、进食偶哽噎，遂接受正电子发射体层摄影（PET）-CT检查示枕骨斜坡骨破坏。诊断为乳腺癌骨转移。鉴于患者为单发骨转移，但转移病变无法取病理且伴随颅神经受损症状，首选了戈舍瑞林+来曲唑+放疗+帕米膦酸二钠。放疗1周后患者症状好转。一线内分泌治疗疗效评为疾病稳定（SD），至疾病进展时间（TTP）为6个月。


　　2010年1月、3月，两次B超示患者肝右叶多发占位性病变，分别为2.7 cm×2.7 cm和3.0 cm×2.7 cm，但患者均拒绝治疗。2010年5月，磁共振成像（MRI）示肝脏多发转移（最大直径为5.5 cm）及胸腰椎多发转移，患者同意接受治疗。首先，患者接受B超引导下肝脏肿物穿刺，病理报告示转移性低分化腺癌。ER、PR、c-erbB-2均为阳性，c-erbB-2荧光原位杂交检测为阴性。由于患者拒绝蒽环类药物，遂行多西他赛联合卡培他滨化疗，疗效评价为部分缓解（PR）。


　　讨论精华


　　临床DCIS的诊断可能被低估


　　DCIS的确切诊断需病理科医师的充分配合，尽量多取材，避免遗漏可能存在的微小浸润甚至浸润性成分。研究表明，空芯针活检诊断DCIS的标本经肿块完整切除或全乳切除后，15%有浸润性癌成分。所以对于DCIS，空芯针活检存在低估的可能，需完整标本进行充分取材，有条件时连续切片，特别是对于易发生浸润的DCIS，如高级别伴有粉刺坏死、肿块大及侵犯乳腺导管范围大的肿瘤。


　　影像学检查对DCIS范围的界定


　　DCIS可为多灶，甚至多中心性生长也不少见。对病变范围判断有助外科治疗方式的确定。钼靶上病变范围被界定为二维，存在病变被低估或高估的可能。而MRI对多灶性病变的检出具有较高敏感性，研究显示其较钼靶能更好地确定病变范围，但对钙化灶的鉴别并不敏感。MRI可增加保乳术中切缘的宽度，减少局部复发的机会，同时也会增加全乳切除和检出对侧乳腺病变的可能，当然也可能致过度治疗。


　　DCIS的转移可能性


　　一般来讲，DCIS属非浸润癌，原则上不会发生转移，临床上罕见腋窝淋巴结转移。国内有研究报道，单纯DCIS和DCIS微转移（DCISMI）的腋淋巴结转移率分别为3.2%～4.2%和14.9%～17.6%，说明腋窝淋巴结受累不是偶发事件。随着前哨淋巴结活检（SLNB）的开展，发现淋巴结内微转移灶的可能性进一步增加。所以，对DCISMI者需关注腋窝淋巴结的处理。


　　外科治疗方式及前哨淋巴结活检的意义


　　对于DCIS，一般外科治疗涉及肿块和腋窝两个方面。主流治疗方式为肿块切除±SLNB＋全乳放疗（不涉及腋窝和锁骨上区），或全乳切除＋SLNB。保乳手术需尽可能确定肿瘤病变范围，在符合保乳的条件下，保证切缘阴性，满足美学外观。SLNB目前可代替腋窝淋巴结清扫，准确预测淋巴结状态和避免过度治疗，对需关注腋窝淋巴结转移与否则可行。


　　DCIS患者肿块切除后的10年死亡率为2%左右，局部8年复发率约为20%～97%。肿块切除术后放疗可降低约一半的局部复发，但并没有明显提高生存率。全乳切除较保乳手术±放疗可减少原位癌或浸润癌的复发，但没有研究表明两者生存有显著差异。前哨淋巴结活检目前也没有证据表明影响患者的生存率。


　　对于本例患者，经空芯针活检和术中肿块切除病理冰冻检查确认为DCIS，但缺乏是否合并微浸润的资料，由于钼靶所见为广泛弥漫钙化，不推荐保乳术，而是全乳切除。而鉴于有合并微浸润的可能，应考虑SLNB或低位腋淋巴结清扫的改良根治术。


　　本例患者治疗方式选择


　　对可疑转移者原则上应予病理检查，但限于患者转移部位特殊，无法行病理再检测，PET-CT可辅助诊断。况且患者伴颅神经受损症状，按照美国**综合癌症网络（NCCN）指南及骨转移诊疗专家共识，ER阳性单纯骨转移者可首选内分泌治疗和膦酸盐类药物，以减少骨相关事件的发生。由于该例绝经前患者对TAM耐药，首选卵巢功能抑制。考虑患者生活质量诉求，选择药物抑制联合芳香化酶抑制剂治疗。


　　另外，该患者颅神经受损症状明显，且受损神经最佳恢复期在1个月以内，必须考虑及时放疗。鉴于对颅底骨转移局部病变侵袭情况不易明确估计，可采取调强放疗。同时，该患者显然不适宜联合化疗，且化疗引起的副作用还可能混淆放疗疗效。考虑到患者内分泌治疗起效较慢，须强调首选放疗，或内分泌治疗联合放疗。该患者的疗效也验证了这一点。


　　患者既往未接受过任何化疗，按NCCN指南推荐应首选TA（紫杉醇联合蒽环类）方案，蒽环类仍是既往未接受过同类药物治疗者首选药物之一。对存在蒽环类使用禁忌者可考虑TX（多西他赛联合卡培他滨）方案。就疗效而言，两方案无显著差别。本例患者坚决拒绝蒽环类药物，因此TX方案是可取的。但6个周期TX方案疗效仅是PR，建议至少8个周期治疗后再调整为卡培他滨单药维持治疗，或改为孕激素类药物治疗。


　　点评意见


　　该患者属临床个例，而个例治疗也有与指南相悖之处。治疗指南就像地图，是引导而不是限定。不过个例的病程发展也提醒我们，临床诊治中须注意多科室、多专业的沟通协作，包括诊断中注意到诸多高危因素时，应仔细考量病理诊断、手术及内科治疗的意义；一线TX方案化疗可取，治疗中指南、医师经验和患者意愿的完美结合才能创造更好疗效；可考虑延长联合治疗周期再调整为维持治疗，但对该患者不建议换二线孕激素治疗，推荐从治疗有效的联合方案中保留有效药物继续治疗；再次强调的是，诊治过程中多学科联合始总是合理解决问题、提高疗效的前提和保证。