哮喘新亚型为新药研发开辟道路

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一项新研究显示，对重症过敏哮喘患者不同表型的新理解可能为生物治疗的发展铺平道路，生物治疗可有效针对特殊炎症反应。

此研究是由美国基因泰克公司的David F. Choy及其同事发表于《Science Translational Medicine》杂志上。

文章合著者Joseph R. Arron教授称，虽然绝大多数哮喘患者可使用吸入性治疗（包括吸入性皮质激素）管理哮喘，约有10%对吸入皮质激素有抗性的患者消耗了最大的医疗保健资源。

Arron 博士指出，“这些患者因真正的恶性哮喘发作而入急诊，并且死亡率最高。这些人群是新型生物疗法的目标人群。

目前被批准治疗哮喘的唯一生物药物是奥马珠单抗（人源化IgE单克隆抗体），但基因泰克和其它公司正致力于开发以特定炎症通路为靶向的第二代生物制剂。

Arron 博士称，“目前尚无公司得到审批，但我们报告了所有临床结果，即哪类患者获益于新药，哪类患者不能获益。”

这些新数据对疾病的进展提供了线索，可能为更有效的生物治疗开辟了道路。以细胞外病原体为靶点的两个适应性免疫反应包括辅助性T细胞2（Th2）和辅助性T细胞17（Th17）。Th2细胞的靶点是寄生物，包括白细胞因子介素5（IL-5）和IL-13，Th17细胞的靶点是简单的病原体，如细菌、真菌并涉及IL-17。

Arron称，“多年来Th2异常反应被视为哮喘和免疫疾病的基础，哮喘患者对猫皮屑或尘螨等环境**出现不恰当的Th2免疫反应。但6年前发表的研究显示，仅约一半的重症哮喘患者具有Th2炎症，这也解释了目前仍在临床研究中的未被批准的Th2靶向生物药物的有限成效。目前研究进展较快的药物是3期临床结果阳性的美泊利单抗（mepolizumab），其靶点是IL-5。另外一种也针对IL-5靶点的药物reslizumab和其它三种阻断IL-13药物（lebrikizumab, tralokinumab和dupilumab）。

通过分析51例哮喘患者的肺活检样本，研究者发现3个不同的患者组：气道中有Th2炎症反应；Th17炎症反应；无Th2和Th17炎症反应的患者。没有患者同时具有Th2和Th17炎症反应。

加州大学旧金山分校的Anthony K. Shum教授认为， “有IL-17信号的所有患者之前暴露于激素中，说明激素可能在促进Th17信号中发挥作用，可能直接或通过抑制Th2通路发挥作用。”

Arron 博士说，“我们认为这有点像打鼹鼠游戏，如果你打倒了Th2反应，Th17就会跳出来；如果你打倒了Th17，Th2就会跳出来。可能在这两种状态间摆动。”

“抑制Th2和Th17较只抑制其中的一种，可在较大的程度上抑制炎症。下一步将探讨抑制两种通路是否可能会治疗对Th2抑制剂无反应的一类患者。之前有研究已经建立了使用血液中嗜酸性粒细胞或骨膜蛋白水平作为生物标志物识别气道中增加的Th2炎症，所以不再需要活检识别治疗获益的患者。”

Arron 博士最后指出，“Th2细胞因子抑制剂，如抗IL-5和抗IL-13的药物，似乎可给许多重度哮喘患者带来临床获益。对于那些未获益的患者而言，可能是IL-17引起的炎症驱动了重度哮喘，可能是IL-17本身引起的或通过抑制Th2细胞因子引起的。未来确定是否可以同时阻断这些细胞因子的两种通路是有趣的，对重度哮喘患者可能产生更大的疗效。”