mTOR抑制剂在肺癌中的应用

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mTOR抑制剂在肺癌中的获益

目前，还没有大样本的临床研究探讨mTOR抑制剂在肺癌中的作用，只有一些散在的小样本的临床研究。国际上各个中心也都刚刚开始开展这方面的研究，我们医院也是刚开始在做。我们在一些散发病例中发现，mTOR抑制剂在肺癌的治疗过程尤其是后线的治疗中给病人带来的好处。

非小细胞肺癌在多线治疗尤其是靶向药物治疗后会产生耐药。mTOR通路是信号传导通路上一个非常重要的枢纽。很多药物尤其是TKI药物的耐药，都是由于mTOR激活导致下游级联通路的激活，造成肿瘤的进一步增殖。据此，我们当时设想了一个可能的耐药途径，就给病人应用了mTOR抑制剂依维莫司、替西罗莫司。因为针对的是经多线治疗的病人，所以在伦理上也没有问题。结果发现，部分病人确实取得了非常好的结果，而且不管是非小细胞肺癌还是小细胞肺癌都出现了这样的结果。由此看来， mTOR通路激活导致病人对TKI或化疗的耐药是有可能的。于是我们现在开展了这方面研究，尽可能拿到病人的组织标本，如果不能拿到组织标本，就利用血液或体液的PCR检测。

我们也开始了mTOR和PI3K途径的检测，当发现有表达的病人，我们就有目的给他应用依维莫司这类药物。这样做的效果明显比前期盲目选择的效率高。但考虑到我们从今年才开始做这种检测，入组病例不多，大概不到十例，而且现在只看到了应答，还没有看到应答持续时间能有多长，因此我今天没在会议上报道。

处于后线的很多靶向药物的耐药都是因为mTOR激活而导致的。对此，我们重新复原了肾癌的治疗模式，就是TKI-mTOR-TKI治疗模式。从现在乳腺癌、肺癌验证的结果来看，我觉得这种模式是合理的。就是说在前期治疗出现耐药以后，有一部分病人是因为mTOR激活了，此时再通过mTOR抑制剂进行干扰，原来发生耐药的靶向药物又重新复活，再用还有效。所以在这方面的探索，我觉得我们已经走在路上了。

生物标志物的建立

我们现在检测的标志物主要是经典的P10、PI3K和mTOR。我今天在会议上也分享了ASCO上的一些研究，其中包括mTOR，还有mTORC1、mTORC2组合的标志物。这种标志物的组合似乎在肾癌方面的研究结果还不错，所以我希望能够把这个组合应用到临床，把相关通路的上游或者下游的分子更多的纳入筛选。

研究难点及下一步工作计划

难点还是存在的，一是临床研究入组比较慢。因为毕竟这部分病例是非常少的。二是寻找mTOR抑制剂的特异性生物标志物很难度。事实上从目前国际上的研究来看，都没有明确的结果，有时候认为mTOR或者PI3K或者P10是一个不错的标志物，有的结果却又恰恰相反。

我们也在摸索中前行，因为找到标志物是非常重要的，对临床实践有指导意义。现在我们医院跟外部有很好的合作，即开展二代测序。有了这样的深度检测，我想我们更容易发现需要寻找的那些标志物。随着二代测序的不断开展，标志物的建立有可能会超越现在所说的经典模式，有可能会找到某个旁路的并不受关注的小分子。