肾移植术后女性妊娠相关问题

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自从1958年，人类完成第1次肾脏移植，加之免疫抑制治疗的逐步完善，使更多的肾功能衰竭患者生命延长、生存质量提高。对于年轻生育期的女性患者在肾脏移植后，当身体状况逐渐好转趋于平稳时，就会渴望能有生育的机会。世界上报道的肾移植术后妊娠案例发生在1958年，首次报道于1963年，肾脏的供体来源于其同卵双生的姐姐，移植后妊娠，最终剖宫产分娩一男婴。

随着医学的发展，使许多以往的梦想变成了现实。但前提是必须尊重医学的实际发展进程，注重医学伦理，尤其是在肾脏移植术后妊娠分娩者的管理需要多科室的合作。要做好妊娠前评估、产前母胎评估、分娩期评估以及产后母婴的特殊处理要点，因为移植器官的功能、母体健康状况、妊娠对移植器官功能的影响以及器官移植后的用药和移植后的器官功能对胎儿的影响均是肾移植后妊娠时需要考虑的。而且妊娠对肾脏功能的远期影响也需要认真对待。此外，尽管新生儿出生时可能没有任何异常表现，其潜在的远期影响尚待长期随访观察，只有这样，才能最大程度地保障母婴的安全。

一、肾移植术后妊娠的可能性

最新研究表明，1998年至2008年间肾移植术后24例女性发生31例次妊娠，孕妇如果能度过早孕期则88%可获得活婴，31例次妊娠中23例(74.19%)活产，剖宫产率为58%，16.1%发生早产，19.4%出现低出生体重儿。目前普遍观点及较多实验观察均证明只要孕期予以足够密切的观察与监测，肾移植术后女性患者可以生育健康的后代，并且对于移植后肾存活没有明显影响。

肾移植术后3个月患者通常可以恢复正常的排卵和月经，拥有生育能力。但必须进行妊娠前咨询及指导，负责肾移植术后随访的专科医师和产科医师共同参与，并向肾移植术后希望妊娠的女性及家属充分告知妊娠期、分娩期、产后以及胎婴儿的风险，以得到充分地理解和医学配合。

肾移植术后患者妊娠，即使是在移植后第1年，也可以是安全的。通常建议接受***肾移植的患者移植术后1年可以妊娠，接受尸体肾移植的患者移植术后2年可以妊娠。然而肾移植术后超过5年妊娠，则可能容易出现产后肾功能不全，原因是慢性的排斥反应所造成的肾功能损伤。因此建议肾移植术后女性符合以下标准时可以考虑妊娠：一般状况好且肾移植术后2 年；无蛋白尿或微量蛋白尿(500 mg/d)；轻度或可控制的高血压(可维持在140/90 mm Hg)；血肌酐176.8 μmol/L；肾功能稳定；无新发排斥反应事件，移植肾排斥无慢性的组织学发现，移植肾超声未发现明显异常；服用维持剂量的免疫抑制药物强的松15 mg/d；硫唑嘌(acetazolamide，AZA)2 mg/(kg•d)；环孢素A4 mg/(kg•d)且对免疫抑制治疗反应稳定。

2002年，欧洲透析移植学会(EDTA)发布了关于肾移植术后患者妊娠的指南。指南中指出妊娠者需符合以下条件：肾移植术后至少2 年并且一般情况好；移植肾功能稳定，血肌酐最好在133 μmol/L以下；未出现排斥反应；使用单一降压药物血压控制满意；无蛋白尿(<0.50 g/d)；移植肾超声诊断正常。2005年，美国移植学会(american society of transplantation, AST)的妇女健康委员会达成共识，认为肾移植术后1年可以妊娠，但是风险较高，原因是此时患者发生急性排异反应和感染的可能性较大。另有研究表明，患者在服用吗替麦考酚(mycophenolate mofetil，MMF)与西罗莫司期间需严格避孕，在孕前至少6~12周需停用MMF和西罗莫司，并且在孕期不可应用。服用MMF患者胎儿结构畸形发生率较所有肾移植后妊娠者胎儿畸形率增高，但是对于西罗莫司的不良影响目前数据较少，需进一步研究，欧洲指南中指出孕期禁用MMF及西罗莫司。

在评估肾移植术后女性妊娠时机的问题上，要进行个体化分析，既要关注移植肾的情况、患者的一般情况和免疫抑制剂的使用情况，也要考虑产妇本身生育能力状况。在充分权衡多方面利弊的情况后，选择适宜时机妊娠。

二、肾移植术后孕期管理要点

应尽可能在综合医院保健、分娩，尤其是有器官移植专业的医院更佳。

(一)对胎儿的评估

一旦可以妊娠，应行超声检查确定是否为宫内妊娠并且核对孕周。每3~4周定期行1 次超声检查评估胎儿生长情况，妊娠中期20~24周应进行胎儿排畸超声检查，30周以后需每周行产前监测(无应激试验和生物物理评分等)以评估胎儿状态。

(二)妊娠对移植肾的影响

1.定期进行各项化验检查的必要性：研究结果表明肾移植术后女性血肌酐水平在妊娠前与分娩后6个月、1年、3年没有明显变化，碳酸盐和白蛋白明显降低，白蛋白降低的原因可能是孕期血容量增加，相对血液稀释所致。定期监测移植肾的功能，妊娠32周前每4周1次，妊娠33~36周间每2周1次，妊娠36周后每1周1次。

2.妊娠期急性排斥反应的发生：妊娠是一种半异体抗原的免疫耐受过程，会发生一系列的免疫反应。即使在肾功能正常的情况下妊娠，仍可能发生排斥反应。严重的排斥反应可表现为发热、尿量减少和血尿，但妊娠期间发生的排斥反应通常为无症状性的亚临床经过，仅表现为血肌酐水平的轻度升高。鉴于妊娠期间肾小球灌注及滤过率增加，可以造成生理性的血肌酐下降，妊娠期间如果检测到血肌酐的轻度升高应首先高度怀疑有无器官排斥反应的发生，确诊须进行超声引导下肾脏活检。

3.妊娠后移植肾功能的丢失：欧洲移植协会早期的数据显示,使用环孢素、环孢素乳剂和他克莫司的患者产后2年内移植肾功能的丢失率分别为8%、1.8%和10%。而国家移植后妊娠注册(National Transplantation Pregnancy Registry，NTPR)的随访结果显示，187名肾移植术后妊娠的女性，在分娩后8年的随访时间内，69%的患者移植肾功能正常，8%的患者移植肾功能减退，19%的患者需要依赖透析，4%的患者死亡。

(三)对孕妇的评估管理

肾移植术后妊娠者的孕期管理须在严格遵照一般孕妇人群规范管理的基础上，同时针对肾移植的特殊病史，特别关注如下问题。

1.血肌酐水平和尿蛋白量：影响妊娠结局最重要的因素往往是孕前血肌酐水平升高，孕早期即出现血肌酐大于133 μmol/L的患者妊娠结局往往不良，早产和低出生体重儿发生率增加。蛋白尿对于妊娠不良结局预测价值并不大，当尿微白蛋白>300 mg/24 h，或尿蛋白>500 mg/24 h可以诊断蛋白尿。

2.妊娠期并发症：

(1)妊娠期高血压发生率高，发生率大约是53%~68%。可能原因是肾脏基础疾病的影响。该类患者妊娠期若出现血压升高必须尽早应用药物治疗，使血压接近正常水平。甲基多巴是理想的用药，它的安全性较高且无致畸性。二线用药包括硝苯地平、拉贝洛尔、肼苯哒嗪和双氢克尿塞，血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可导致胎儿畸形，是绝对禁忌。子痫前期在肾移植术后妊娠患者中发病率是30%，而在普通人群中发病率仅为5%~8%。患者往往孕前就存在高血压和蛋白尿，子痫前期的诊断较为困难，需严密监测患者的妊娠过程，若出现高血压或蛋白尿突然加重，需考虑子痫前期可能。患者需每天在家自行监测血压。孕期需每2~4周检查患者肾功能和蛋白丢失情况，孕晚期检查频率需增加，出现血压变化可静脉给予拉贝洛尔或肼苯哒嗪。

(2)肾移植术后患者因为其基础病以及致糖尿病药物(如**)的影响，显性糖尿病的发生率很高。妊娠本身也处于一种胰岛素抵抗状态，可能出现高胰岛素血症，即便是非糖尿病肾移植术后患者也可能出现妊娠期糖尿病。NTPR报道使用钙调神经蛋白抑制剂的患者中糖尿病的发病率是9.2%。轻度的妊娠期糖尿病不需要胰岛素治疗。诊断的方法是75 g口服葡萄糖耐量试验。该类患者妊娠期糖尿病的管理包括定期监测血糖，严格的饮食控制，每2~4周检测糖化血红蛋白A1。当饮食控制不能使血糖维持正常的时候，需使用胰岛素。口服糖尿病药物因为其用药安全未被证实，目前还存在争议，需谨慎使用。

(3)大约有20%的肾移植术后患者妊娠期会出现感染。普通孕妇人群和肾移植术后妊娠者最常见的感染均是泌尿系统感染。尿路感染的原因是多因素的，包括移植肾特殊的解剖位置、免疫抑制治疗以及妊娠期的尿潴留。该类患者至少每月需检测尿常规及尿培养。若出现无症状菌尿必须治疗，应该类患者发展为肾盂肾炎的风险较大，抗生素治疗需维持两个星期，之后的妊娠时间应预防性使用抗生素。

(4)普通孕妇人群贫血发生率为2%~4%，但高危人群和孕晚期贫血的发病率为27%，肾移植术后妊娠者每2~4周需检测血常规，发现贫血，需找出贫血原因。贫血最常见原因为缺铁性贫血，若发现铁缺乏，需立即补充(可予静脉)。与正常妊娠产妇相比，肾移植术后妊娠的女性**的水平较低。在妊娠期间使用**是安全的，但其可能会增加母体妊娠期高血压性疾病的风险。

(5)充足且平衡的营养热量摄入是必须的(大约30 kcal/kg)，但须根据患者体重及个体情况具体设定。碳水化合物应占每日热量的50%~60%，脂肪占25%~35%。建议蛋白质摄入量为1 g/(kg•d)。和一般孕妇一样，患者需摄入叶酸避免胎儿神经管缺陷。由于骨质疏松、骨质减少、缺铁性贫血发病率较高，该类患者钙和铁的需求量往往比一般孕妇要高，需注意补充。

(6)病毒和细菌等感染因素的排查，比如巨细胞病毒、乙肝病毒、丙肝病毒等。

3.妊娠期免疫抑制剂的应用: 部分免疫抑制药物存在明确的致畸性，妊娠期尤其是在孕早期，应该禁止应用。免疫抑制药物可能出现的不良影响包括先天畸形、早产、早熟、低出生体重儿及死产等。多数移植专家认为孕期应用环孢霉素、他克莫司、类固醇是安全的。尽管目前没有证据证明AZA对于妊娠有不良影响，对于孕期应用(硝基)咪唑硫嘌呤存在一定争议。至于孕期免疫抑制剂使用的具体方法，应由器官移植科专科医生决定，使用时或变更剂量和药物种类时要做到充分知情。在妊娠32周前每4周监测免疫抑制剂药物浓度1次，妊娠33~36周每2周1次，妊娠36周后每1周1次。

三、肾移植术后妊娠分娩期处理要点

1.肾移植术后妊娠者应该转至特定的医疗中心进行分娩。

2.约有50%孕妇早产或因为母体及胎儿并发症行剖宫产术终止妊娠，常见的剖宫产原因往往是高血压或胎儿窘迫。若母亲及胎儿没有出现并发症，可以期待到38~40周等待其自然临产。移植肾不会造成**分娩障碍，相反，**分娩不易造成移植肾损伤，所以专家们鼓励**分娩，只有在有产科指征的情况下才行剖宫产术。

3.若行剖宫产术，术中尤其需注意避免损伤行走在膀胱与移植肾之间的输尿管(解剖位置可能发生改变)。

4.长期使用激素的患者分娩过程建议使用负荷量激素。

5.对于任何有创操作包括会阴侧切术及羊膜腔穿刺术均需预防性应用抗生素。

四、肾移植术后妊娠哺乳期管理要点

NTPR近期报道47名患者产后哺乳，无不良反应。对于该问题争议主要在于母亲免疫抑制，哺乳是否安全。然而，目前还没有哺乳有不良影响的报道，综合考虑哺乳的种种益处，远比可能的不良反应要多，关于哺乳安全性问题还需进一步研究。此外，肾移植术后女性分娩后应该严格避孕。

综上所述，肾移植术后女性如果希望妊娠需要周全的评估和慎重的建议。妊娠期间应纳入高危妊娠严格管理，产科与器官移植科联合保健，定期密切评估母胎状态，以期争取满意的妊娠结局。