难治性抑郁：苯二氮䓬推波助澜？

天***1

难治性抑郁（TRD）在临床工作中并不少见。然而，TRD的异质性很强，具体患者的病因、治疗无应答原因等千差万别，这也导致人们难以确定TRD的决定因素。

一项发表于《神经及精神疾病杂志》的研究中，来自澳大利亚的研究者旨在确定哪些因素可导致重性抑郁症（MDD）升级为TRD。在其他一系列因素之外，研究者发现，苯二氮䓬类药物可能在TRD中扮演着重要角色，而多种因素可在一定程度上解释这一相关性。

本项研究共纳入了922名受试者，其中497人为忧郁型（melancholic）抑郁患者，而425人为非忧郁型抑郁患者。这些受试者均在2008-2013年间于澳大利亚一所针对原发性心境障碍的全国性三级医疗机构就诊。研究者使用心境评测项目（MAP）采集了患者的基本资料，以及抑郁发作年龄、抑郁发作时长、应激事件及躯体疾病数量、心境障碍家族史、共病焦虑障碍史、此前三个月常规使用苯二氮䓬类药物的情况等信息。该项目同时嵌入了包含81个条目的气质与人格（T&P）问卷。基于既往使用过的抗抑郁药的数量，研究者将受试者分为“低度难治”（1-2种，374人）、“中度难治”（3-5种，311人）及“高度难治”（6种以上，237人），并确定了那些有助于鉴别三组受试者的因素。

结果显示：

△ 人口学特征：相比于低度难治患者，高度难治患者的年龄更大，当前抑郁发作时间更长，一生中躯体疾病数量更多，从事全职工作的比例更低；

△ 人格特质：相比于低度难治患者，高度难治患者T&P易激惹性得分更低；与中度难治患者相比，低度难治患者的人际敏感性得分更高；

△ 既往病史：高度难治患者一生中焦虑障碍的数目更多，尤其是强迫障碍、广场恐怖及社交恐怖；

△ 对待治疗的态度：高度难治患者更倾向于认为，药物治疗对于本次抑郁发作难辞其咎（χ2 = 29.33）。

然而，统计学意义最为突出的因素在于苯二氮䓬类药物的使用：过去三个月内，低度、中度及高度难治患者常规使用苯二氮䓬类药物的比例分别为7.8%、18.3%和35.0%（χ2 = 72.05）。这一趋势在忧郁型抑郁及非忧郁型抑郁患者中均有体现。

为进一步探讨苯二氮䓬类药物在TRD患者中的使用规律，研究者进行了一项补充分析，将受试者分为苯二氮䓬组及非苯二氮䓬组。结果显示，相比于非苯二氮䓬组，苯二氮䓬组患者具有以下特点：女性比例更高；离婚或分居比例更高；抑郁起病年龄更晚；当前抑郁发作时间更长；躯体疾病更多；前一年内的应激事件更多；一生中焦虑障碍的数量更多；全职工作比例更低；受教育程度低；拘谨及人际敏感性得分较高等。

研究者指出，据他们所知，此前并无探讨苯二氮䓬类药物与TRD相关性的研究。研究者认为，以下因素可解释研究所发现的相关性：

△ 苯二氮䓬类药物主要用于焦虑的短期治疗，而使用此类药物的受试者的确报告了更高的焦虑障碍发生率，包括惊恐障碍、广场恐怖及OCD，而共病焦虑也可能是导致患者对抗抑郁药治疗应答不佳的原因之一。另一方面，焦虑可能也是难治性抑郁状态的一个结果，反映了患者在多种药物治疗失败下对转归的关切；

△ 研究显示，常规使用苯二氮䓬类药物的患者在拘谨及人际敏感性方面的得分更高，提示其可能更多地使用回避策略，限制情感表达，与他人保持距离；而苯二氮䓬类药物可压抑这些患者常出现的消极感觉，可谓正中下怀。然而，这一状况可能恶化抑郁，并影响治疗的有效性；

△ 使用苯二氮䓬类药物者的其他人格及气质因素也可造成抑郁的难治性。例如，这些患者可能更倾向于寻找一种“魔法药丸”，快速解决抑郁问题，进而尝试多种药物，而非采取其他更有建设性的个人管理策略。也有证据显示，苯二氮䓬类药物可通过推动感觉回避，认知抑制，或更直接的致抑郁效应，进而阻碍治疗。还有两项meta分析显示，苯二氮䓬类药物可损害认知，尤其是长期使用时，这也可能对抑郁的难治性造成影响。