EGFR突变和EGFR酪氨酸激酶抑制剂

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2004年，3个研究小组***地发现存在使得进展期非小细胞肺癌患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂敏感的活化突变[1]。该突变发现已来，研究者们共开展了9项随机试验，以对比在存在这些基因突变的进展期非小细胞肺癌患者中使用化疗和酪氨酸激酶抑制剂作为一线治疗的疗效。这些研究共纳入1800名患者[2]。


在多数研究中，入选患者需要存在EGFR外显子19缺失或外显子21 Leu858Arg突变（进展期非小细胞肺癌患者中最常见的EGFR基因突变）。回顾性数据分析显示存在罕见突变患者，除Gly719Xaa和Leu861Gln外，与常见突变患者相比，更多患者吸烟、预后更差，对EGFR抑制剂敏感性低[3-6]。


由于临床前期数据显示阿法替尼不可逆的抑制所有ERBB家族受体酪氨酸激酶，因此研究者们认为该药对罕见突变的患者，尤其是存在Thr790Met突变的患者也有效[7]。因此，在LUX-Lung 3研究和LUX-Lung 6[8，9]研究中，研究者们将存在不同EGFR突变的患者随机分组，接受阿法替尼治疗或化疗。在这2项研究中，研究者们还依据EGFR突变类型对患者进行分层（外显子19缺失vsLeu858Arg突变 vs 其他罕见突变）。只有LUX-lung 3研究依据民族进行分层。


在最近发布的关于总生存期的联合分析中，所有EGFR突变患者的风险比为0.91（95% CI 0.75-1.11；p=0.37）。除外78名罕见突变的患者后，风险比为0.81（0.66-0.99；p=0-037）。鉴于以上结果，研究者推测罕见突变的患者与常见突变的患者对阿法替尼的反应性不同，这些患者可能对化疗更敏感。但是，对于EGFR活化机制的研究显示罕见突变可能包含不同的活化和抑制突变的组合。


Yang和同事们近期在《Lancet Oncology》杂志上发表了阿法替尼治疗罕见突变患者的疗效[11]。对LUX-lung 2，3，6研究的患者进行事后分析，75例罕见突变患者接受阿法替尼治疗，25人接受化疗。研究者依据基因突变对阿法替尼的敏感性，将这些患者分为3个亚组：第1组对阿法替尼相对敏感，第2、3组可能相对耐药。


尽管该分析样本量小，但可能证实了治疗反应因EGFR突变类型而异这一假说。具体来说，分析显示第1组比其他组预后更好。但是，该研究由于使用检测突变的方法不同而存在局限性。在LUX-Lung 2[12]中，对患者直接测序以筛查突变，这与LUX-Lung 3和6中采用的TheraScreen检测相比，可检测出的突变数目增加（但敏感性降低）。这一差别可能导致研究者低估了所检测突变的类型、出现频率以及记录的疗效。此外，Yang和同事[11]无法确定究竟是基因突变这一内在的生物学差异提示了不同预后，还是不同突变对阿法替尼的反应性不同导致了组间的预后差异。


经过长达10年的关于EGFR酪氨酸激酶抑制剂的研究和荟萃分析，一些疑问仍然存在。首先，仍不清楚检测基因突变的最佳方法和这些罕见突变的生物学意义。其次，尽管清楚不同EGFR突变对治疗反应不同，但是否能依据存在的EGFR基因突变选择个体化治疗。目前对于存在常见突变外显子19缺失和Leu858Arg突变的患者这一问题可能有答案。间接荟萃分析提示对于外显子19缺失的患者，不同的EGFR抑制剂对无进展生存期的作用类似，对总生存期的作用数据不足尚无定论。LUX-Lung 7的结果可能也有助于回答这一问题。LUX-Lung 7是一项2期临床随机试验，其比较了阿法替尼与吉非替尼的疗效。对于Leu858Arg突变的患者，目前尚无明确结论。研究显示除了阿法替尼外，接受EGFR抑制剂治疗的患者无进展生存期均长于接受化疗的患者。对于罕见突变的患者我们所知甚少。但是现有研究，尽管由于样本量小无法得出确定结论，提示对于部分这类患者来说，化疗可能仍是最佳一线治疗，需要与患者充分探讨药物毒副作用，综合各方面信息后决定使用化疗还是酪氨酸激酶抑制剂。