帕纳替尼治疗CML：可否作为一线疗法？

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在过去的十年里，慢性粒细胞白血病的药理学医疗设备逐渐增加，而且现在有五种药物可用，其中三种用于一线治疗。第一种检测的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼代替干扰素可导致完全细胞遗传学缓解达到80%以上，90%以上的反应患者总生存期达到6个月以上。为了克服耐药机制并降低急变期的进展，二代TKIs（达沙替尼和尼罗替尼）被检测作为一线疗法的疗效，并与伊马替尼作比较。这些药物显示分子负荷降低更快，达到深度分子缓解的患者比例增加，进展显著降低。

帕纳替尼是一种三代TKI，初始检测其挽救对前线药物耐药患者的疗效，对ABL的Thr315Ile突变患者尤其有效，而且抗其它激酶，比如FLT3，FGFR，KIT，PDGFR，VEGFR和SRC。在大型PACE试验中，帕纳替尼治疗多重耐药慢性粒细胞白血病和Ph+急性淋巴细胞白血病有效，慢性期疾病的主要终点——主要细胞遗传学缓解发生于60%的患者，其中80%达到长期持久缓解。根据这些结果，帕纳替尼开始作为一线方案在临床试验中评估：EPIC研究比较了随机分配帕纳替尼45 mg/天vs标准剂量伊马替尼的疗效。

然而，在2013年10月，美国FDA要求这一试验提前结束，因为血管闭塞性事件发生率高——22%的患者发生动脉血栓事件（12%心血管，8%脑血管，8%外周血管），剂量调整发生率为12.7%，随着时间增加相对较稳定。在EPIC试验中止时，每组有100名以上的患者可评估，而且帕纳替尼与早期深度分子缓解相关，包括那些索卡尔风险高的患者。8%的患者在试验终止时发生血管闭塞性事件，而伊马替尼组为2%。

在《The Lancet Haematology》杂志中，Preetesh Jain及其同事报道了一项2期试验结果，这项试验研究了帕纳替尼45 mg/天治疗51名新诊断慢性期慢性粒细胞白血病患者的疗效。经FDA建议之后，这项试验由于心血管事件增加而提前终止。中位随访20.9个月（14.9-25.2个月）之后，帕纳替尼被证实可降低早期细胞遗传学和分子缓解，第6个月，43/46（94%）名患者达到完全细胞遗传学缓解，55%的患者达到完全分子缓解。51名患者都没有进展至急变期。5名患者发生脑血管或血管闭塞性疾病。43名患者需要中断治疗，45名患者需要降低剂量。

这一研究结果表明，帕纳替尼作为一线疗法可导致更深更快的分子缓解，但是从长远来看，大部分患者可能中止治疗。我们在这些经验中学到了什么呢？帕纳替尼用于新诊断慢性粒细胞白血病患者之前需要额外信息。首先，建议初始剂量为45 mg/天，以确保与心血管闭塞性事件直线相关的高效：体外数据表明，抑制BCR-ABL突变，40 nmol/L浓度是必要的。血浆浓度高于40 nmol/L，可以达到30 mg的剂量，15 mg对于抑制大多数突变是有效的，除了Glu255Val和Thr315Ile。

这些数据为一线疗法的初始剂量降至30 mg，或降低反应患者的血管风险提供了基本原理。PACE试验的修订案允许发生主要细胞遗传学缓解的慢性期患者降低剂量至15 mg，或未达到主要终点的患者降低剂量至30 mg：大多数患者维持缓解，心血管事件发生率较低，但是数具有限，不足以得出最终建议。PACE试验中患有心血管不良反应的大多数患者，由于潜在并存病，平均年龄高（>65岁），共存代谢失调比如糖尿病和血脂异常而已知进展事件风险。

因此，除了先前发生过心肌梗塞，中风和严重外周动脉疾病的患者，基线时评估心血管风险是很重要的，而且应严格监测和管理随访高血压和代谢失调。激酶靶点可能导致未能辨别的脱靶严重事件，但是，一些持续研究旨在鉴定可能有助于内皮细胞增殖，迁移和炎症的潜在作用机制。目前需要随机试验来检测体内基本原理和基线降低帕纳替尼嘉陵的长期疗效和安全性。