PF-04449913治疗髓系恶性肿瘤的疗效

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刺猬信号通路活化有助于癌症进展和髓系白血病干细胞治疗耐药的发生。8月发表于《The Lancet Haematology》杂志的一篇文章中，研究者旨在鉴定最大耐受剂量（MTD）和选择性刺猬拮抗剂PF-04449913治疗髓系恶性肿瘤的2期推荐剂量。

【方法】

研究者进行了一项非盲、剂量探索，标准3+3设计1期研究，研究PF-04449913治疗成人急性髓系白血病、慢性髓系白血病、慢性髓单核细胞白血病、骨髓增生异常综合征或骨髓纤维化患者的疗效，这些患者对先前疗法难治、耐药或不耐受。研究纳入不适合标准治疗方案治疗或标准治疗被认为不合适的新诊断、未经治疗的患者。

患者接受PF-04449913每天一次，直至疾病进展，发生不可耐受毒性或12个疗程（28天为一疗程）患者中止治疗。如果患者显示出临床获益，则使用额外疗程。初始剂量为5 mg，随后增加100%，直至发生首次剂量限制毒性（DLT），随后将为50%，保持3+3临床试验统计设计。主要终点是第一疗程的DLTs。次要终点为安全性、耐受性、药物动力学、药效学和初始临床活性。

【结果】

2010年3月24日-2012年9月7日，共纳入47名患者：28名急性髓系白血病，6名骨髓增生异常综合征，5名慢性髓系白血病（2名为慢性期，3名为急变期），1名慢性髓单核细胞白血病，7名骨髓纤维化。患者每天接受PF-04449913 5mg (n=3)，10 mg (n=3)，20 mg (n=4)，40 mg (n=4)，80 mg (n=8)，120 mg (n=3)，180 mg (n=3)，270 mg (n=5)，400 mg (n=9)和600 mg (n=5)。2名患者发生DLTs（80 mg剂量组1名，600 mg剂量组1名）。PF-04449913的MTD确定为400 mg/天。

28/47（60%）名患者发生治疗相关不良反应，其中3名发生4级反应。最常见的治疗相关不良反应包括味觉障碍（13名），食欲下降（9名）和秃头症（7名）。15名死亡患者都与治疗无关。药物动力学似乎与剂量成正比。MTD组的平均半衰期为23.9小时（SD 14.0）。23/47名血液恶性肿瘤患者显示临床活性。根据这些结果，2期试验的推荐剂量为≤200 mg/天。

【结论】

根据这些结果，研究者将在2期研究中检测PF-04449913治疗骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病和骨髓纤维化患者的疗效。