表观遗传基因突变对AML患者预后的影响

w****4

急性髓系白血病（AML）是一种产生于髓系的异质性克隆疾病，诊断时的平均年龄大约为62岁。形态学和细胞遗传学分析已经鉴定了具有不同生存预后的大量亚型。一些良好预后与长期平衡染色体易位（包括t(15;17)易位导致的PML和RARα融合基因）的患者相关；这一患者组患有急性早幼粒细胞白血病（APL）。在过去的几年里，下一代测序在AML的很多其它亚型中协助鉴定连续的分子突变，尤其是在显著正常核型的AML中。

临床试验显示，携带t(15;17)的患者对全反式视黄酸（ATRA）或ATRA加***（ATO）反应良好，产生极好的预后，5年总生存率为85%-90%。由于ATRA能够绑定融合蛋白的RARα配体结合域，导致白血病早幼粒细胞的最终分化和凋亡，已经广泛用于APL的治疗。靶向PML部分的ATO联合常规ATRA疗法可导致融合蛋白的降解。另外，通过这一联合疗法，低危APL患者可以免去化疗法。

不幸的是，即使缓解率和总生存率高，仍然有一部分APL患者对ATRA/ATO疗法不反应，正是这些患者突出了诊断后进行分层的必要性。对患者进行适当的再分层应当用于诊断中，对ATRA/ATO不反应的患者可以基于他们的临床和分子情况选择最合适的疗法。

这项研究强调对患者分层的必要性，他们证实异质分子与APL相关性比他们以前想象的要大。

APL显示只需要PML–RARα融合蛋白，但是Shen等人在他们的研究中纳入535名APL患者（训练组：n = 266；检测组：n = 269），基因标记系统分析结果显示，一系列附加突变与正常亚型AML患者和APL患者相关。最常见的突变为FLT3-ITD或-TKD（15.8%），WT1（4.7%）和N-RAS（4.5%）；FLT3突变率低于英国之前的报道（43%）。如果表观遗传修饰基因（EMGs）比如DNMT3A，TET2，IDH1，IDH2和ASXL1作为一组，那么6.5%的APL患者发生EMG突变。总之，接近1/3的患者（30.6%）至少携带一种突变，而且EMGs通常与其它突变相关。

另外，当使用Sanz 风险评分对APL患者进行分层时，一半以上（50.4%）的高危患者除了发生PML-RARα，更有可能发生2种以上的突变。其中，EMG突变导致预后较差。低危患者的复合突变负担通常较小：低危患者23.1%，中位患者25.0%。每一风险的患者突变基因范围相似。

Shen等人还表明突变负担和对ATRA/ATO的反应有关；低危患者对这一疗法的反应优于中危和高危组。但是，在检测组和训练组中，总生存率和无病生存率最大的辨别器不是FLT3，而是EMG突变的存在。这将在诊断时重点筛选患者，而且EMG突变作为ATRA/ATO耐药的预测因子将纳入分层模型中。

这项研究进一步证实ATRA/ATO疗法治疗APL有高度疗效，但是它明确强调了靶向非反应患者的替代疗法基本原理。Shen等人鉴定了导致APL患者预后较差的突变基因亚型，并为发展治疗高危疾病的更佳靶向疗法提供了机会。除了PML-RARs之外还纳入其它突变，这为APL作为更加复杂的异质疾病开启了可能性，而且最终可能有助于当前分层疗法的改善。

在更大型研究组和不同中心的进一步研究应当解决证实其它与ATRA/ATO联合药物（比如表观遗传修饰药物）使用的必要性。临床前试验研究已经证实了与HDAC抑制剂联合的可能性。但是，需要研发一种诊断的新型分层模型，来鉴定哪些APL患者可经ATRA/ATO疗法治疗。