系统性红斑狼疮的诱导与维持治疗及“零用药”的可能性

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近十几年来，系统性红斑狼疮（SLE)的治疗逐渐形成了诱导与维持治疗的理念。其他系统损害为主的风湿免疫病，如系统性血管炎、皮肌炎等，也在从这个治疗理念中得到启发。然而，在具体的临床用药决策时，仍然存在许多含糊的问题。

例如，诱导缓解有没有统一的或公认的最佳方案?诱导缓解到什么时候转入维持治疗？另一个富有争议性的问题就是，SLE缓解之后能否停激素、能否停药，或者停药的指征是什么？为了启发大家认识和思考这些临床上的实际问题，笔者提出一些个人的体会和见解，以供业界参考、讨论和商榷。

1 诱导治疗没有最佳方案

SLE可谓是人类疾病谱中异质性最高的一类疾病。轻者可以是亚临床状态，甚至可以是不需要用药，只需要随访观察；重者可以呈急进性，甚至还未来得及确诊就危及生命。

因此任何一个诊治指南、诊疗常规、临床路径，或者具有循证医学意义的外部证据，均不能够成为指导SLE治疗的教条。临床治疗SLE是一门艺术，需要强调以循证医学为基础的个体化治疗。

SLE的诱导治疗没有最佳方案，也没有对与错之分。只要使用了激素、慢作用药(如羟氯喳、沙力度胺等）、非细胞毒或细胞毒免疫抑制剂，均有可能获得病情改善的效果。

即使是狼疮肾炎IV型的患者，只用激素不用免疫抑制剂，也有许多患者获得“有效”的结果，包括症状的改善、补体回升、蛋白尿下降等，也有部分可以达到完全缓解的境地。

但如果加用免疫抑制剂，完全缓解的概率会明显提高，激素减量会更加顺利，病程中复发或病情波动的概率会更低。SLE的治疗，不能够只满足于“有效”，而应该在用药安全的前提下，追求“更佳”的疗效。不但要追求完全缓解，而且要使疾病缓解后不容易复发。

激素是治疗SLE的基础药物，SLE的诱导治疗方案均需要以激素为基础。但激素的作用主要是控制活动性炎症。在诱导治疗阶段，激素的用法、剂量和减药的速度，主要是根据疾病的活动度和炎症反应的程度而确定。

在免疫抑制剂方面，静脉注射环磷酰胺治疗狼疮肾炎的美国国家卫生研究院(NIH)方案（1.0g，每月1次，连续6次后进入维持治疗阶段)和欧洲方案(0.5g，每2周1次，连续6次后进入维持治疗阶段)，未必完全适合于中国患者。

这或许是由于人种的关系，SLE在亚裔民族比较重，而在高加索人比较轻。因此，笔者治疗重症SLE较常使用的静脉注射环磷酰胺方案是剂量0.4~0.6g，每周1次。

就单个药而言，静脉注射环磷酰胺是目前SLE诱导治疗作用最强的药物。剂量密度、疗效和风险三者有密切的关系。临床上只有重症的SLE需要选用静脉注射环磷酰胺诱导治疗，更多的患者虽然有系统损害，但未必需要选用环磷酰胺，可能选用次强的方案更合适，以减低药物的毒副作用。

吗替麦考酚酯(MMF)在疗效方面接近于环磷酰胺的美国NIH方案，但不及每周1次注射环磷酰胺的方案。MMF的优势在于没有明显的性腺毒性。

作为诱导治疗，MMF的起始剂量以2.0g/d为宜，然后再根据疗效和耐受性，适当调整剂量。对于没有严重实质性脏器损害的SLE，笔者更主张运用注射甲氨蝶呤，而不要单用激素。如果甲氨蝶呤作用不够强，可以与环孢素A或他克莫司联合使用。

环孢素A和他克莫司均是治疗SLE作用较强的药物，其主要缺点是停药后常出现短期内复发或病情反跳，笔者的经验是与甲氨蝶呤联合使用，在病情稳定后先撤减环孢素A或他克莫司，可以保证其顺利撤药。

2 诱导与维持之间没有明确的界限

SLE的诱导与维持治疗之间没有一个明确的界限。因为SLE治疗后，病情从高度活动逐渐改善好转，最后到完全缓解，这中间的过程是渐进的，没有一个分界线或分界的客观标准。

这一点不同于血液系统肿瘤治疗后的转归，后者在诱导治疗后有“部分缓解”和“完全缓解”的标准，所以治疗也分为明确的2个阶段:诱导缓解和维持巩固治疗。

20世纪80年代，美国NIH制定狼疮肾炎的静脉注射环磷酰胺冲击疗法，先给予每月1次诱导治疗6个月，然后每3个月1次作为维持治疗3年，其指导思想是效仿血液系统肿瘤的化疗。

我们需要重新思考环磷酰胺冲击疗法。虽然免疫病与血液系统肿瘤有许多相似之处，但免疫病毕竟不是血液系统肿瘤。按照肿瘤化疗的方法，冲击几个疗程后转入维持巩固治疗的方法未必合适。

笔者的经验认为，重症SLE和血管炎等免疫病的疗效，与静脉注射环磷酰胺的剂量密度有直接关系。美国NIH方案和欧洲方案的剂量密度只是每月1.0g，而每周1次静脉注射环磷酰胺，如果剂量为0.4~0.6g，剂量密度就是每月1.6~2.4g。

在患者能够耐受的前提下，诱导治疗的初期，适当提高静脉注射环磷酰胺的剂量密度，可以提高疗效，缩短病程，更早停止静脉注射环磷酰胺，转换为毒性较低的免疫抑制剂，反而可以降低环磷酰胺的累积剂量，降低其远期不良反应。

关于静脉注射环磷酰胺治疗SLE的累积剂量问题，曾经有学者提出8~10g。这只是给初学者有一个大致的参考，当你成为一名专科医生以后，就应该抛弃这个教条。

如果SLE比较顽固，静脉注射环磷酰胺的累积剂量达到可能损伤卵巢功能，而病情尚未达到可以降低免疫抑制剂级别的境地，则需要选用较强的替代方案，包括MMF(2.0g/d)方案、甲氨蝶呤加环孢素A或他莫司克方案等。

我们必须清楚，随着环磷酰胺累积剂量的增加，潜在的毒副作用也在增加，尤其是性腺损害和远期肿瘤的风险。所以我们应该尽量降低环磷酰胺的累积剂量，一旦SLE受累脏器的活动性病变好转，补体回升后，就应该及时改用其他不良反应更小的免疫抑制剂，替换静脉注射环磷酰胺。

美国NIH方案主张每3个月1次静脉注射环磷酰胺作为维持治疗3年，导致其累积剂量增加12g，在业界已经重视抗风湿药的性腺毒性的今天来作评价，这已经是一个不合理的维持治疗方法。

在静脉注射环磷酰胺之后，降阶治疗的免疫抑制剂主要是甲氨蝶呤(15mg/周）、MMF(1.5g/d)、来氟米特(20mg/d)、硫哇嚷呤(50~150mg/d)等。硫唑嘌呤是西方风湿科医生常用的一种免疫抑制剂。但有少数中国患者在口服硫唑嘌呤3周左右时，出现严重骨髓抑制和秃发的不良反应，这种不良反应在西方文献中罕见报道。

目前甲氨蝶呤治疗SLE的疗效尚未获得国际上的普遍认可，但笔者的经验认为每周1次注射甲氨蝶呤的疗效优于硫唑嘌呤，而且更加安全。

3 维持治疗的后期或可过渡到“零用药”

SLE能否停药？这是业界争论不休，而又一直没有理想答案的问题。有人认为可以停药，有人则主张终身用药维持，“哪怕是隔日半片**维持着，也会比较放心。”这是主张终身用药者的观点。

我们应该将SLE的“停药”理解为“零用药”。因为“停药”很容易被误读为疗程结束了或病情完全缓解了就可以停药，这显然是不正确的。也正因为如此误读，才会有“SLE能否停药？”和“SLE停药的指征是什么？”等问题。而且“停药”会导致患者误认为痊愈了而停止随访。

纵观SLE治疗的全过程，在诱导治疗初期，可能釆用的是高强度的用药，随着病情的改善，治疗强度逐渐降低，依次为中等强度、低强度、低低强度……。临床治疗SLE，随着病情的逐渐缓解，我们是.追求使用最低有效剂量。也有部分患者到最后可能转入“零用药”阶段。

实际上“无限的低”就等于“零”，我们可以把“零用药’’理解为无限低剂量的用药。例如当药物减至每周1次口.服甲氨蝶呤2.5tag时，下一步再减就是“零用药”了。

从表面上理解停药”与“零用药”是相同的。但在本质上，二者并不完全相同。“停药”往往被理解为疗程结束而停药，所以才会出现“停药的指征是什么”的争议。

而“零用药”是指“无限低剂量”的用药，这就不存在“停药指征”的问题，只要病情一直保持在完全缓解状态，就可以缓慢减量，一直减到“零用药”。在“零用药”之后，还要像微小剂量用药一样继续长期随访。

许多医生治疗SLE的用药习惯是，在SLE治疗达到完全缓解后，“先撤停慢作用药，后撤停激素”，即在激素只有**10mg/d以后，先撤停慢作用药(包括免疫抑制剂和羟氯喹)，最后才撤减激素。但笔者不赞同这种减药方法，而是主张“先撤停激素，后撤停慢作用药”。

因为小剂量激素主要起抗炎作用，如果仍存在有炎症的SLE被激素所“掩盖”，先停慢作用药，会导致激素撤停药的困难。相反，如果先撤停了激素后，仍然没有炎症活动的指征，再进一步撤减慢作用药，就会更加顺利。

再说，如果SLE已经完全缓解，体内不存在活动性炎症，继续长期维持使用激素是没有道理的。因此，在维持治疗的后期，“先撤停激素，后撤停慢作用药”，SLE的复发率更低，“零用药”的周期会更长。

例如，SLE达到完全缓解以后，可能只剩下3种药：甲氨蝶呤、**和羟氯鲁（笔者常称之为MPH方案，即methotrexate、prednisone、hydroxychloroquine)。下一步如何继续减药？

笔者主张先逐渐撤停激素，**剂量缓慢从10mg/d减为5mg/d，再减为隔曰5mg，然后停用激素。剩下甲氨蝶呤和羟氯喹，如果该患者当初以皮疹为主者，先撤停甲氨蝶呤，后撤停羟氯喹；如果患者当初以系统损害为主者，先撤停羟氯喹，后撤停甲氨蝶呤。

每一个药的撤停，都是一个缓慢的过程，在病情不出现波动，继续保持着完全缓解状态的前提下，先减后停。最后才能进入“零用药”的随访阶段。“零用药”之后，开始必须每3个月复诊1次，如果一直保持在缓解状态，可以每6个月复诊1次。在“零用药”随访阶段若有症状，或检查发现有疾病活动现象，必须及时调整用药。

综上所述，SLE是一类病情复杂、异质性高的疾病，诱导治疗方案需要高度个体化，随着病情的好转，治疗强度逐渐降阶。临床上不可过分追求完全缓解和“零用药”。

在SLE治疗的过程中，任何一个阶段，任何一种药，在撤减过程中如果出现病情波动，均不可盲目撤减。目前多数SLE患者只能控制在低度活动状态，还难以达到“零用药”这样一种理想状态。

根据笔者的经验，只有不足半数的SLE患者在疾病缓解之后可以达到“零激素”，不足1/3的患者可以达到“零用药”。希望业界继续研究探索，让更多的SLE患者达到长期的完全缓解和“零用药”状态。

(来源：中华风湿病学杂志 )

中华风湿病学杂志2014年8月17卷8期