利伐沙班治疗下肢深静脉血栓形成合并肝素过敏1例

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患者，男性，62 岁。因“右下肢肿胀 1 天”于2011年4月 30 日入院。患者既往患有高血压病、2 型糖尿病、糖尿病肾病、慢性肾功能不全及尿毒症，现规律血液透析；同时患者有肝素和低分子肝素过敏史，应用后数分钟内出现呼吸困难、血压下降等不适症状。患者曾于 2010 年 10 月在外院行“左上肢动静脉瘘成形术”，2011 年 4 月 12 日于本院行“右股静脉置管术”。查体：右下肢重度可凹陷性水肿，皮肤张力及皮温略高，右腹股沟区见股静脉置管。彩超示：右侧髂外、股、腘静脉完全型血栓形成。

因患者个人经济原因，未行下腔静脉滤器置入。入院后给予利伐沙班 5mg/d 口服抗凝，透析时应用阿加曲班首次剂量 4mg 静脉推注，后改用维持量 4ml/h 静脉滴注。2 周后复查彩超示：右髂、腘静脉血流通畅，右侧股静脉部分型血栓形成。遂在监护下拔除右股静脉置管，拔管过程中及之后的住院期间未出现肺栓塞（pulmonary embolism，PE）症状。

患者于 2011 年 5 月 18 日出院，出院后继续给予利伐沙班 5mg/d 口服抗凝 6 个月并规律血液透析。随访24 个月，复查彩超示：右下肢髂静脉、腘静脉通畅，股静脉内可见少量附壁血栓，可探及偏心血流信号，深静脉血栓机化再通。随访期间，该患者无深静脉血栓形成（DVT）复发及PE 症状。

讨论

继发性 DVT 的发病率不如原发性 DVT高。恶性肿瘤相关、凝血功能异常、手术和创伤后发病较为常见。本例患者 DVT 发病为右股静脉内置管相关：置管处的血管壁损伤，此外导管可以成为血栓形成的凝结核。因此对于深静脉置管的患者，应警惕其继发 DVT 风险。

肝素过敏的患者发生率为 5% ，其发生的机制尚未完全清楚，有人推测肝素可作为半抗原与真皮或皮下的结构蛋白相结合。对普通肝素和低分子肝素均过敏的病例临床罕见。本例患者过敏病史明确，因此选择阿加曲班作为血液透析的抗凝药物。阿加曲班可以阻断凝血酶的促凝血作用，但其半衰期很短且不阻断凝血活化过程，因此对于已确诊的 DVT 患者，不推荐选择阿加曲班作为基础抗凝治疗。

以利伐沙班为代表的直接 Xa 因子抑制剂已经在临床被广泛应用，这类新型抗凝药物具有口服给药、生物利用度高、出血风险低以及与食物及其他药物相互作用小等特点，显示了在 DVT 防止方面的优势。本例患者同时合并肾功能不全，虽然药品说明书中不建议在此类患者中应用利伐沙班，但其主要通过细胞色素 P450（cytochrome P450，CYP450）同工酶 3A4 进行肝脏代谢，仅约 30% 在尿中以原型排出。研究显示，利伐沙班在轻度肾功能不全［肌酐清除率 （creatinine clearance，Crcl） 为 50~79 ml/min］、中度肾功能不全（Crcl为 30~49ml/min）、严重肾功能不全（Crcl＜30ml/min）患者中 FXa 活性抑制作用分别增大了50%、86%和100%（P ＜0.01），凝血酶原时间延长作用分别增大了 33%、116% 和144%（P ＜0.001）。虽然文献并无推荐剂量，我们推测半量或更小剂量可能具有治疗作用并且出血风险较小，因此我们采用利伐沙班 5mg/d 的调整剂量并规律透析。如果患者对此剂量无明显效果，可增加利伐沙班剂量至 EINSTEIN 研究推荐的半量--口服 10mg 1 次 /d 或 7.5mg 2 次 /d。

另外的备选方案为：持续静脉应用阿加曲班，因为阿加曲班具有良好的剂量耐受性，在相当宽的剂量范围或者抗栓水平内无出血等不良反应，无明显的副作用。阿加曲班停药后活化部分凝血活酶时间在 2~4 小时内恢复到正常，清除半衰期为 39~51分钟，而且不受肾功能影响。DVT 患者需要长期抗凝，而持续静脉给药方式仅可住院期间使用，因此限制了其应用。

第9版美国胸科医师协会抗栓临床实践指南推荐：对于伴有低血压的 PE 患者，建议溶栓治疗（2C 级），对于 DVT 或 PE 的患者，推荐肠外抗凝剂（1B 级）或利伐沙班作为初始抗凝治疗。

本例患者无明显 PE 的临床表现，而且为了降低出血风险，未应用尿激酶等溶栓治疗。此外，单纯抬高下肢以及卧床制动治疗可以达到缓解临床症状的目的，但在没有应用抗凝治疗的情况下，血栓的消融速度会减慢，甚至会增加血栓形成后遗综合征的发生几率。曾经有文献报道，给予充分抗凝及压力治疗的患者，卧床制动的患者下肢静脉血栓蔓延长度要较不制动患者的长，而且 PE 的发生几率并无显著性差异。

因此，目前国外诊疗实践中已经不建议下肢 DVT 患者住院卧床治疗。目前 , 尚未有应用利伐沙班作为肝素过敏 DVT肾衰患者替代抗凝药物的文献报道。这类新型抗凝药物的适应证和疗效还需要更多的循证医学依据。

（作者：单鹏，刘冰，王海洋.中国血管外科杂志电子版，2014年6月3期）