局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗规范

x****n

局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者占就诊肺癌的1/3 左右，以往多以手术或放疗为主。经过多年的研究，LA-NSCLC治疗策略基本确立为两个方面：①ⅢA期可切除的病例推荐手术+化疗+放疗；②若手术不能切除推荐放化疗综合治疗。放化疗综合治疗包括诱导化疗、放疗、同步放化疗，巩固化疗等治疗方式的组合，其组合和顺序如何安排，需要更好的平衡风险与获益。以局部复发为主要风险者，如术后残留，可考虑先放疗；以远处转移为主要风险者，如发现癌栓，高度恶性或生物学行为差的患者，可考虑先化疗；如局部复发及远处转移风险均较大，优先考虑同步放化疗。

近年NCCN指南均推荐同步放化疗作为局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）的规范治疗，且均是1类或2A类证据，前提是患者可耐受。经过全世界肺癌专家不断探索，研究结果主要有5点：

①放化疗综合治疗优于单纯放疗

Dillman等进行的CALGB8433研究表明，DDP+VLB方案化疗后放疗60 Gy vs单纯放疗60 Gy，中位生存期为：13.7 m vs 9.6 m，P=0.012，5年生存率为17％ vs 6%，P=0.0066。Sause等报告，DDP+VLB方案化疗后放疗60 Gy vs超分割放疗69.6 Gy /58f vs单纯放疗60 Gy，中位生存期为：13.2 m vs 12 m vs 11.4 m，5年生存率为8％ vs 6％ VS 5%，P=0.04。


②诱导化疗增加毒性不增加生存率

2007完成的CALGB39801研究， PTX+CBP方案诱导化疗后PTX+CBP同步放疗66 Gy vsPTX+CBP同步放疗66 Gy，中位生存期为：14 m vs 12 m，2年生存率为：31％ vs 29％，P=0.3，没有显著差异，但血液、肺、食管3/4级毒性反应分别为31、36、32 vs 10、15、4，P＜0.0001，差异显著。

③巩固化疗疗效仍然有待继续研究

HOG LUN研究表明，EP方案同步放疗59.4 Gyvs EP方案同步放疗59.4 Gy+EP方案巩固化疗，中位生存期为：21.5 m vs 24.1 m，3年生存率为：27.2% vs 27.6%，P=0.94，没有显著差异。但2013年ASCO会议报道了针对Ⅳ期患者的培美曲塞同药维持的Ⅲ期研究PARAMOUNT，结果表明培美曲塞vs安慰剂OS分别为13.9 m vs 11 m，P=0.0195。

④同步放化疗疗效优于序贯放化疗

2011年法国Paul Baas等进行了一项Meta分析，纳入6个随机对照研究共1205例病人，结果表明，同步放化疗提高了无进展生存率及总生存率，3年生存率提高5.7%，5年生存率提高4.5%。同步放化疗降低了局部区域进展，急性肺毒性没有显著不同，未降低远处转移率。但同步放化疗3～4级急性食管炎的发生率从4%增加到18%，P＜0.001。

⑤同步放化疗没有增加治疗相关死亡率

华中科技大学在2014ASCO会议上报道了一项荟萃分析，符合要求的研究有28项，接受同步放化疗和非同步放化疗治疗的患者TRD率3.0% vs 3.7%（P=0.313）；单因素分析显示：照射剂量（> 60Gy）；用于同步放化疗的药物数量（大于1种）；同步放化疗（不包括依托泊苷+顺铂）；巩固性化疗的方案与TRDs均没有显著相关性。在9项对比同步放化疗与非同步放化疗之间TRD的试验中，两组间TRD的HR为1.22，异质性检验不具有显著性。化疗药物的选择和巩固化疗或无巩固化疗对TRD率都没有显著影响。该分析得出结论：与序贯放化疗或单纯放疗相比，同步放化疗并没有显著增加TRD，无论是放射剂量还是化疗方案都不会增加治疗死亡率。

同步放化疗规范

治疗前评估资料  

①血液检查：2 周之内；②胸部CT：6 周之内；③全身骨扫描：6 周之内；④肝、锁骨上超声：6周之内；⑤头颅增强MIR、CT：6 周之内；⑥肺功能：12 周之内。

同步放化疗适应证

①病理确诊、分期明确的LA-NSCLC；②年龄＜70岁、无胃溃疡、糖尿病、高血压；③ECOG 评分 0～1；④肺功能FEV1≥1.5L；⑤WBC≥3.0×109/L，PLT≥100×109/L，Hb≥100 g/L；⑥肝功能AST、ALT 均＜2.5 倍正常值上限，胆红素正常；⑦肾功能正常；⑧心电图基本正常。

同步放化疗禁忌证

①对同步放化疗中的化疗药物过敏；②肝功能不全造成的黄疸、凝血障碍；③不稳定型心绞痛，心肌梗死或心力衰竭并且6 个月内住院；④急性细菌、真菌感染，COPD发作，且3 个月内因此住院。

放疗规范

放疗定位  

①体模固定，测量呼吸时位移；②扫描范围应自下颌骨下缘到肝脏下缘；③纵隔窗的窗宽为400 Hu 、窗位为20 Hu，肺窗的窗宽为1600 或800 Hu、窗位为-600 Hu。

靶区勾画  

原发灶靶区外放，国内外多数中心考虑镜下浸润6～8 mm，关于纵隔淋巴结靶区外放，国内外多数中心外放5～8 mm。

淋巴结预防性照射  


Emami等报告的一项荟萃分析，包括1705 例，4 组大型RTOG 临床试验，淋巴结累及野与扩大野照射的比较文献，结论显示预防性照射纵隔、对侧肺门和锁骨上淋巴结的必要性不大。但同侧肺门覆盖的充分与不充分对于防止野内进展至关重要，复发率分别为11.6% vs 22%，P=0.01，但不影响中位生存期及2 年生存率。Yuan等报告的193 例Ⅲ期NSCLC累及野照射68～74 Gy vs 扩大野照射60～64 Gy的研究表明，累及野照射放射性肺炎少（仅7%）的患者出现了引流区淋巴结的失败；2年局控率更高。

放疗剂量  


经过数十年争议，2013年ASCO会议报道的RTOG0617研究终于得出结论，60Gy好于74 Gy，高剂量组的食管炎发生率更高，高剂量放疗组的死亡风险比标准剂量组高56%，高剂量组的局部失败风险比标准剂量组高37%。研究者Jeffrey D. Bradley教授分析，高剂量组的局部失败率更高，但这不是导致总生存差异的主要原因，高剂量组总生存较差的原因不详，可能的解释是未报告的毒性、增加心脏剂量、延长治疗持续时间、5级毒性或可能是这些因素的重叠。结果显示：较低强度治疗更好控制癌症进展和转移，而且提升总体生存。ASCO主席Sandra M. Swain教授评论，这是放射肿瘤学领域一项关键性的研究，在十多年的研究后，我们最终结束了肺癌治疗中高剂量对比标准剂量之争，在这里，我们使用循证医学证据去改善癌症病人的治疗。基于RTOG0617研究，ASCO推荐标准剂量放疗（60 Gy）比高剂量放疗（74 Gy）更安全有效，更大剂量可能并不会带来更好预后。

摆位误差  

美国均为7～9 mm，国内单位头脚方向5～7 mm，左右、前后方向2～3 mm。

同步化疗方案


2013NCCN 指南推荐同步放化疗的化疗方案：①顺铂 50mg/m2 第1、8、29、36 天，VP-16 50 mg/m2 第1~5 天，29~33 天；②顺铂100 mg/m2 第1、29 天，长春碱，每周5 mg/m2×5 周。非鳞癌：卡铂AUC=5，第1天，培美曲塞500 mg/m2，第1天，21天重复，共4周期；顺铂75 mg/m2 ，第1天，培美曲塞500 mg/m2，第一天，21天重复，共4周期。


同步放化疗虽然已经成为LA-NSCLC标准治疗，但同步分子靶向药物仍在继续试验中。CALGB30407研究为不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌对比培美曲塞同步放疗及巩固化疗±西妥昔单抗的Ⅱ期临床试验，方案为培美曲塞+卡铂同期放疗70 Gy后4周期培美曲塞巩固化疗，实验组同期化放疗期间加用西妥昔单抗，结果显示中位生存期为22.3 m vs 18.7 m，增加西妥昔单抗无更好疗效。2013年世界肺癌大会上，RTOG0617关于局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗联合C225的Ⅲ期随机对照研究结果，同步放化疗中加与不加C225不影响患者的生存。上述结果表明,靶向联合的问题仍有待研究。在2013年世界肺癌大会上亚切克·贾西姆（Jacek Jassem）教授评论：西妥昔单抗在异体移植模型中能增强放疗反应，但其联合放疗或同步放化疗在不同肿瘤中的结果并不一致。这可能与其抑制EGFR与放化疗之间的相互作用有关。抑制EGFR是一把“双刃剑”，恶性细胞的DNA修复能力被削弱的同时，正常细胞的DNA修复能力也受到影响，导致毒性反应的增加和治疗依从性的下降。此外，两者作用机制有重叠，且抑制EGFR后恶性细胞被阻滞在G1期，可能对化疗产生拮抗。未来，需要对联合治疗过程中如何选择理想的化疗方案，西妥昔单抗的疗程安排以及放疗分割加以探索。

作者简介

吴永忠，重庆市肿瘤医院党委书记兼副院长，主任医师，教授，医学博士后。研 究生导师。中华医学会放射肿瘤治疗 学分会全国常务委员、中国抗癌协会 肿瘤放射治疗专委会常务委员；重庆 市医学会放射肿瘤治疗学专委会主任 委员等。

来源：《肿瘤医学***》201505期