舒尼替尼：小细胞肺癌治疗的下一个飞跃？

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近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗迅猛发展，而小细胞肺癌（SCLC）的治疗进展一直令人失望。SCLC的5年生存率为6%左右（在广泛期＜3%），而相比之下，非小细胞肺癌的5年生存为21%左右。也许最明显的进展是70年代以来在一些地区，SCLC的发病率下降，例如在北美发病率从17%跌到现在的13%，部分归因于卷烟生产和消费的变化。然而SCLC仍然需要支付一笔较大的费用，估计在全球范围每年有超过20万新增的案例，和在确诊后的1至2年内死亡率高达90%。


SCLC的标准全身治疗方案在几十年里尚未发生改变，虽然新的药物已经被开发作为替代品。依托泊苷-铂类药物（EP）仍然是局限期（1-3阶段，三分之一的病例）和广泛期（ES）以及疾病（第4阶段，三分**的病例）标准的治疗方案。在ES-SCLC阶段，伊立替康-铂类药物（IP）是公认的替代方案，也是日本的标准治疗方案。


多数研究表明，在对标准治疗有效果的患者中进行预防性全脑照射会提高生存率，以及最近的一份报告表明，在对标准治疗有效果的患者中进行胸部放射治疗也可以延长生存期。在进展期，二线治疗方案会产生20%到30%的反应率，在临床试验中有6至8个月的中位生存期。环磷酰胺、阿霉素、长春新碱（CAV）、托泊替康以及柔比星都是潜在二线治疗方案的选择。


尽管已经尝试将额外的化疗与靶向制剂整合，用于一线维持用药以及复发性和顽固性的情况，但对于全身治疗方案的进一步改进的结果仍未明朗。Ready等人向我们展示了CALGB-30504试验的结果，该试验是一个使用维持剂量舒尼替尼和安慰剂的小型II期随机临床试验，其中参加本次的85位广泛期的小细胞性肺癌患者，在接受初始EP化疗后，仍有着稳定性和可应答性的病症。舒尼替尼有多个作用靶点，包括血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生因子、KIT和FLT-3受体酪氨酸激酶，因此，VEGF介导的信号转导和血管再生被认为是SCLC中重要的靶点。研究已经阐述VEGF在SCLC中常见的肿瘤样表达，以及一个关于微血管计数、肿瘤样和循环的VEGF水平以及病人的治疗效果反馈整合性的结果。尽管试验设计最初的挑战来源于无法安全地将舒尼替尼与同时进行的EP化疗相结合，合作研究者们还是成功地阐述了以下事实：相比于安慰剂，舒尼替尼的维持治疗有着更好无进展生存期（PFS）（HR，1.62；中位3.7个月 vs 2.1个月；95% CI，1.02～2.60；P=0.022），而且单药的治疗能力确定有7%完全的反应率。经过试验随机分配后，安慰剂组的中位生存期为6.9个月，而舒尼替尼组为9.0个月，但该结果无统计学意义（HR，1.28；95% CI，0.79～2.10；P=0.16）。这些发现促使研究者们提议再进行一个关于舒尼替尼维持治疗的更大型的II期随机临床试验来作为主要终点。


舒尼替尼的维持治疗会是SCLC的下一种有效治疗方案吗？又或者它会导致肺癌VEGF和VEGF受体抑制剂的试验失败，从而把我们引向另一条死胡同？至少15项关于VEGF/VEGFR的II期或III期的SCLC研究经过分析统计后，有部分研究显示出舒尼替尼有单药的治疗能力。目前关于贝伐珠单抗的研究比较多，一项关于贝伐珠单抗用于先前的未经治疗的广泛期SCLC的研究（SALUTE），将贝伐珠单抗加入到EP化疗的随机II期临床试验，表现了更好的PFS、更高的反应性，也更高的毒性，但与靶向制剂相比并没有更高的存活率。


一项关于法国团体间的IFCT-0802随机II期/III期试验向我们解释了以下事实：将贝伐珠单抗加入到EP来治疗ES-SCLC，疗效并无提升，而且该项试验已经中止。一个来自意大利肿瘤学组织的相似临床试验正在进行，但结果还未最终确定。阿柏西普是一种可溶的VEGF受体，它曾被SWOG在一个随机II期试验中研究，并且显示其能将无恶化存活期提升3个月，但合用二线药拓扑替康并不能提升存活率，且毒性有所提升。


NCIC的临床试验研究组进行了以下研究：在初步化疗后，将凡德他尼的维持治疗（每日300mg）应用在局限和广泛的SCLC病人中，这些病人有着稳定和可响应的病症。这项研究的结果总体上是阴性的，但亚组的分析结果显示对于那些局限的SCLC患者而言，该项治疗有益处。Sanborn等人最近公布了胡希尔肿瘤学组织试验LUN06-113的结果。这是一项检测更低剂量的凡德他尼(每天100mg)与EP合用于74名ES-SCLC患者但没有采取凡德他尼的维持治疗的随机II期试验。在反应率、恶化时间和存活率方面并无统计学上的提高，但从这项阴性结果的试验中所得存活率数据与先前CALGB所得的结果相似，中位存活期从治疗开始的9.2个月（EP组）到13.2个月（凡德他尼/EP组）（HR，0.797；95% CI，0.443～1.435；P=0.458）。


医学史普遍认为，SCLC被认为是一种有多种共存基因异常情况，但表型统一的疾病。因此，相比起NSCLC而言，在SCLC中识别特异的癌基因成瘾性被认为是一项关键的挑战。TP53和RB1的广泛失活、MYC的扩大效应、多种蛋白质（包括VEGF、表皮生长因子受体和KIT）的高度表达得到了很好的描述。进一步的基因排序使我们识别出低频段额外的畸变，以及一些SCLC独有的畸变和部分在鳞状细胞肿瘤和腺癌中发现的畸变。这包含了PTEN突变；FGFR1，SOX2和EGFR扩大化反应；一个新颖的RLF-MYC1融合体；组蛋白基因修饰改变（KRAS，BRAF，MET，FGFR2，JAK3，PIK3CA）等。我们应该继续认为SCLC是一个单一的实体，或是我们已经做好准备将其分割并逐一解决？


Ready等人提议实行第二个关于存活率的更大型的随机II期试验作为主要终点。但是考虑到在初始试验中样本量较小的情况，这样的设计是否足够适当？又或者我们是否应该进一步开展具有足够检验效能的III期试验来准确回答以下的问题：舒尼替尼的维持治疗是否能提升存活率？我们应该只研究ES-SCLC（成功的障碍较低），还是在研究中包括有局限期和广泛期，以增加参加试验的相关人群并加速增长的过程？考虑到半数病人使用舒尼替尼需减量，下一项试验是否应该使用每天25mg，而不是37.5mg？尽管2种剂量治疗SCLC时都能监测到单药治疗的能力，但是减低剂量可能存在降低效能的风险，这一点已经在萨力多胺和西地尼布的相关试验中观察得出。为了研究舒尼替尼潜在的作用位点，研究人群是否需要增加？哪个位点与SCLC最为相关，而且舒尼替尼是不是最佳用药？正如CALGB-30504试验并没提及到生物标记物的数据，这不能帮助我们回答以下问题：哪些生物标记物是日后进一步研究的最佳候选？病人的选择是否应该通过肿瘤的VEGF或其他蛋白表达，基因改变或其他舒尼替尼益处的潜在标识(例如基因多态性或肿瘤微RNA水平)？


SCLC的药物发展面临很大的挑战——研发过程受阻会引致资金和研究热情的缺失，而且疾病快速的进展过程会让极少的病人能符合条件参与临床试验。当前有将近100种针对肺癌的药物正处于发展阶段，但只有很少的一部分与SCLC有关。这其中包含了免疫系统反制点抑制剂、极光激酶抑制剂、癌症疫苗、替莫唑胺维持治疗和VEGF/VEGFR抑制剂。研究联盟成功完成了一个有挑战的II期试验，向我们揭示了一个关于舒尼替尼治疗益处的明确信号。他们应该继续进行下一项更大型的研究吗？基于II期试验阳性结果，进行III期试验成功的几率估计为28%。舒尼替尼将会成为SCLC治疗的下一个飞跃还只是另一条死胡同？只有一种方法去发现。（来源：医学***网  ）