系统性红斑狼疮合并感染的特点及相关诊疗

王*振

SLE是多系统多脏器受累的自身免疫病，其突出特点为大量自身抗体产生，发病原因与遗传、性激素、环境、感染等多种因素相关。成熟过程中的免疫系统受到感染后产生自身抗体可能性很大，可能导致某些结缔组织疾病发生，如SLE等。

感染不仅是参与SLE发生的重要因素，亦在其发展、预后中起着不可忽视的作用。研究表明，随着类固醇激素及免疫抑制剂的广泛应用，感染及其引起的严重并发症近年来已超越肾脏受累及狼疮脑病，成为SLE患者死亡的首要原因而在我国因医疗水平、患者对疾病认识不足等原因，这种现象尤为明显。本文就近年来关于SLE与感染的相关研究作一综述。

1 感染在SLE发病机制中的作用

1.1 病毒感染与SLE：

病毒感染因其普遍性及其临床表现与SLE部分表现相类似而被广为研究。Epstein-Barr病毒(Ep-stein-Barrvirus，EBV)是一种环境中广泛存在的疮疮病毒，全世界95%人口存在潜在感染。

健康人群中很少或无EBV病毒mRNA表达，但在SLE患者PBMCs中可检测出BZLF-1，LMP-1.LMP-2及EBNA-1等多种EBV病毒mRNAlEBV可能通过两方面引发SLE：SLE患者B细胞中Bcl-2(B细胞单个核瘤/白血病2)的表达率与LMP1的表达率呈正相关，推测EBV可能通过上调受感染B细胞的Bcl-2的表达，抑制B细胞凋亡而与SLE相关，当抗体累积到一定水平时，可诱发SLE的发生；EBV亦可通过EBNA-1模拟自身抗原Ro及Sm，发生交叉反应，产生自身免疫，从而诱导60OOORo抗体、SmD的产生并发生表位扩展、抗体累积，从而引起SLE的发生。

EBV感染人体主要依靠细胞免疫发挥作用，但SLE患者自身杀伤性T细胞的缺陷使机体对EBV的免疫力较弱，有证据表明，SLE患者EBV感染的B细胞高于健康人群10倍，病毒载量的增高使得病毒mRNA的表达增加，这更加支持抗体累积及分子模拟机制。

有学者通过对合并巨细胞病毒感染的SLE患者的研究发现，巨细胞病毒的活动性感染可能导致SLE病情活动，并且与蛋白尿、关节炎以及抗dsDNA抗体、抗核小体抗体(AnuA)、抗p2糖蛋白1(P2-GP1)抗体等自身抗体的产生有关，进而提出巨细胞病毒活动性感染可能参与SLE发病。

1.2 细菌感染与SLE：

细菌的未甲基化DNA胞嘧啶磷酸鸟苷(CpG)基序可激活Toll样受体(TLR)-9信号导致INF-I基因过度表达、多克隆B细胞增殖分化、IL-6释放及自身反应性细胞抵抗凋亡，从而出现自身反应性细胞及抗体，如IL-10、抗DNA抗体等，病理性增生，继而诱发SLE。

近来有研究发现，细菌DNA进入人体后，可与胞质核苷酸转移酶cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)交互形成二核苷酸分子，进而结合并活化STING蛋白，STING可直接作为模式识别受体引发I型干扰素反应。干扰素通过直接作用于T细胞和B细胞，促进自身免疫反应，提示感染与SLE发病相关。在SLE的回顾性研究中发现，细菌感染可促进SLE的发生或加重。

2 感染在SLE病程中的作用

2.1 易感因素

2.1.1遗传因素：SLE作为一种自身免疫病，本身存在多方面免疫异常，主要表现在获得性或先天性补体合成缺陷、吞噬细胞功能缺陷、迟发型过敏反应障碍及细胞免疫选择性缺陷。

补体合成缺陷可表现为合成的补体蛋白数量减少、功能减低，从而影响感染因素的清除，使感染因素在宿主体内持续存在破坏自体免疫；患者体内包括淋巴细胞总数及T细胞减少、巨噬细胞和NK细胞功能异常、多种淋巴因子异常表达等多种免疫异常，使感染更易发生。

同时，SLE患者还在多核粒细胞、巨噬细胞、单核细胞中表现出化学趋化、微生物识别、吞噬、氧化代谢等多方面异常，T细胞对丝裂原及回忆抗原的增殖反应减低、细胞免疫能力下降以及多核粒细胞产生IL-8减少，均为SLE合并感染的危险因素。

甘露糖凝集素(mannose-bindinglectin，MBL)是机体天然免疫力组成之一，在感染和炎症的起始阶段通过对病原菌的吞噬和活化补体起重要的免疫防御作用，参与构成抗感染的第一道防线。

既往多项研究表明，MBL的不足或由于基因多态性导致的低MBL血清水平可能与SLE的发生具有相关性，且可作为评价SLE疾病活动的指标之一。

MBL低水平表达与其基因编码区等位基因的变异相关，研究者通过对以前的8个研究进行Meta分析证明存在变异等位基因的SLE患者引发感染的概率较主要等位基因增加1.6倍。

2.1.2疾病活动与药物：目前多数研究认为，疾病活动、免疫抑制剂、糖皮质激素和白细胞减少为SLE的易感因素。

SLE患者疾病活动时，免疫球蛋白及补体水平下降(尤其是C3水平）、多核粒细胞、巨噬细胞、单核细胞及T细胞功能异常尤为明显，网状内皮系统功能紊乱，机体抵抗力明显减低，白细胞尤其是中性粒细胞的减少，使得感染风险明显增加叫。此外，SLEDAI>8分、高滴度抗dsDNA抗体的存在、肾炎等，亦是预测感染的指标。

但另有研究显示，白细胞及中性粒细胞减少常为瞬时状态，淋巴细胞减少可呈持续性，虽然三者有预防感染的作用，但在现今已有的临床回顾性研究中并未发现与严重感染相关。而糖皮质激素及免疫抑制剂为SLE治疗过程中的必要用药。

糖皮质激素本身具有快速、强大而非特异性的抗炎作用，对各种炎症均有效，可在炎症初期，抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿及白细胞浸润、吞噬，在炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生。

但糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也使机体效应细胞对细胞介导的免疫应答减弱、免疫球蛋白的合成降低、机体的宿主反应降低，特别是造成上皮样细胞与肥大细胞的增殖功能不全，从而使机体的防御功能减低、易感性增加。

有报道称，当糖皮质激素剂量(**)>5mg/d时，感染风险明显增加。而免疫抑制剂，尤其是环磷酰胺，为继发细菌感染的***危险因素环磷酰胺主要为作用于有丝分裂S期的细胞周期特异性烷化剂，可通过影响DNA合成发挥细胞毒作用，引起T细胞和B细胞数目的减少，并抑制细胞免疫和体液免疫反应，尤其对体液免疫的抑制作用较强，能抑制B细胞增殖和抗体生成。而吗替麦考盼醋可抑制T、B细胞功能，也可修改单核细胞与树突细胞功能，为继发病毒感染的危险因素。

大量文献显示近6个月内接受过甲氨蝶呤、环磷酰胺、氯喹、羟基氯喹、硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯、雷公藤、沙力度胺或利妥昔单抗中的1种及1种以上的免疫抑制治疗的患者，感染发病率明显增高。

2.2 感染特点

与其他自身免疫病相比，SLE因其自身抗体众多、免疫功能失调更为严重，治疗上需应用更大剂量的激素及多种免疫抑制类药物，使得其易感性更高，临床上由于大剂量激素及免疫抑制剂等的应用，使得SLE患者感染症状显得不典型，因此常需相关病原学及影像学检查以协助诊断。

在SLE患者中，带状疱疹为其最普遍感染的病毒，感染部位以皮肤多见局限性带状疱疹病毒感染多见于疾病静止期，而播散性感染则多见于大剂量应用激素及免疫抑制剂的患者。

巨细胞病毒感染比较少见，多发生于大剂量应用免疫抑制类药物及血浆置换后患者，其引起的脑炎及肺炎病死率较高。SLE患者细菌感染以革兰阳性球菌及革兰阴性杆菌为主，超过一半的菌种为金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌及大肠杆菌。

常见感染部位为肺部、膀胱、皮肤、骨骼及中枢神经系统等，引起从软组织感染到败血症等严重不等的感染二金黄色葡萄球菌是一种无处不在的病原体，可能导致局部皮肤感染、骨髓炎、肺炎、心内膜炎、菌血症等；肺炎链球菌最常引起肺炎，但也可出现脑膜炎、败血症；脾功能紊乱及低补体水平使得SLE患者更容易出现沙门菌感染，引起伤寒等。

在发展中国家，SLE患者中结核分枝杆菌感染普遍存在。结核最常累及肺部，肺外结核亦常出现，可累及肾脏、骨关节、皮肤及中枢神经系统，与日平均激素的剂量和细胞毒药物密切相关。

SLE患者真菌以念珠菌、曲霉菌、隐球菌和卡氏肺囊虫为主，多与长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂引起的免疫力低下、长期广谱抗生素的应用引起的菌群失调相关，可单独出现，也可以表现为混合性感染。

3 SLE合并感染的诊疗

3.1 诊断：

SLE患者感染临床表现与患者本身疾病活动相似，容易出现误诊，故需结合相关血清学、病原学乃至影像学检查协助诊断。寒战、白细胞尤其是中性粒细胞增高、ESR加快、D-二聚体及降钙素原升高、α1-蛋白及α2-球蛋白增高等均为早期感染提供依据。同时血液中检出未成熟粒细胞、粒细胞核左移，可反应骨髓粒细胞增殖情况，也是感染后机，体防御机制启动的结果。

外周血中未成熟粒细胞百分比亦可作为菌血症的早期诊断指标。为此，有学者提出了DNI(delta neutrophil index)的概念，它是一项旨在反应未成熟粒细胞水平指标，当其高于2.8%时可作为预测发热的SLE患者合并感染的***因素。

血清急性时相蛋白，尤其是CRP对感染具有重要价值，有资料显示CRP>30mg/L时，诊断SLE合并细菌感染的敏感性为89.3%，特异性为92.6%。

与此同时，有学者在对114例SLE患者的临床研究中发现，当降钙素原>0.38ng/ml时，在细菌感染的敏感性为74.5%，特异性为95.5%，阳性预测值92.1%，阴性预测值84.2%，在活动期SLE中降钙素原用于检测抗生素治疗细菌感染效果上要优于CRP。

但有人对CRP及降钙素原的可靠性提出质疑，认为这2项指标随SLE的不同临床表现而波动，不能有效地区别感染与狼疮性发热。

SLE患者颅内感染并不多见，但它是引起死亡的重要因素，国外有应用激素及免疫抑制剂后引起急性化脓性脑炎的报道但颅内感染常无特异性，早期可仅有发热、头痛等表现的患者，易于SLE本身混淆，因此对于有该类症状的患者，尤其是长期应用免疫抑制药物者，可应用MRI及CT对颅内血管病变与感染加以鉴别CT，MRI在脑实质的显像上优于CT；腰椎穿刺术在颅内感染的诊断上同样有着重要意义，脑脊液涂片、培养阳性可确诊，结果阴性但颅内感染可能大者，需反复行腰椎穿刺检查。

最近，有学者提出，脑脊液乳酸含量可成为早期急性细菌性脑膜炎与无菌性脑膜炎的鉴别的简单、便利的手段。应用EUSA手段测出的血清可溶性FC7受体Ⅲ、粒细胞集落**因子也可作为感染的预测指标，但目前临床应用较少。

对于结核患者，特别是肺外结核，临床表现多样性，且症状很不典型，行结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)实验或T-Spot的同时，尤其应注意胸部X线片复查和胸部CT检查，注意磨玻璃样变化和粟粒样改变。SLE合并真菌感染临床表现常不典型，除了白色念珠菌外，其他真菌检测阳性率不高，需采用其他检测手段，如肺泡灌洗液检查等。

3.2 预防与治疗：

感染好发于SLE活动期，对于已发生细菌感染的SLE患者，需积极完善相关病原学检查，同时可给予经验性广谱抗生素或多种抗生素联合应用、并同时考虑碳酸氢钠漱口等预防真菌感染措施，待病原体明确后根据药敏调整抗菌药物，针对性用药，减少二重感染。真菌感染者需及时应用三唑类、多烯类或棘白菌素类等抗真菌药物，足量足疗程。

在抗感染同时，亦需积极控制SLE活动：合理选用激素，如无必要可推迟应用免疫抑制剂，避免因不当的加大剂量使感染加重，可早期加用免疫调节剂及抗疟药，SLE合并感染的病例对照研究中发现应用抗疟药物可使患者合并严重感染的概率下降16倍。

对于应用大剂量激素等药物过程中出现明显急性感染的患者，可不急于减量，因激素本身具有中和内毒素的作用，可起到抗应激的作用；但对于如结核等慢性感染，激素可使感染加重，需减量甚至停用。激素及免疫抑制剂的应用为控制感染增加了难度，故在SLE患者中预防感染显得尤为重要。

对于免疫功能低下的患者，长期应用抗菌药物预防感染是不现实的，要针对各种易感因素加以预防，首先就应根据患者个体化情况，尽量减少激素及免疫抑制剂的剂量，对于部分血小板减少的患者，丙种球蛋白的应用不仅可中和抗体升高血小板水平，对于感染的预防同样有效；而一些补体明显减低或白蛋白减低的患者，可予以血浆等营养支持。同时，先天基因缺陷的基因治疗有助于减少SLE患者感染的发生，但目前仍缺乏相关研究资料。

而疫苗的应用与否仍有争议，以前有观点认为，某些疫苗可诱发SLE活动，但目前的临床资料表明灭活疫苗，尤其是肺炎链球菌及流感病毒疫苗，对于SLE患者显得安全有效；而对于应用免疫抑制剂及**(>20mg/d)的患者应避免使用减活疫苗。免疫抑制剂应于注射疫苗的3个月前停用，注射后2~4周继续应用。

本研究就SLE与感染的相关研究进行了总结，阐明了二者的相互作用及关系，即感染可诱发SLE的发生，而SLE发生后因自身及药物等因素又易继发感染，两者相互促进、密切相关。

目前，SLE继发感染的研究较多，而感染诱发SLEW制方面的研究较少，如细菌DMA如何引起T细胞活化过度、TLR-9在何种条件下发挥致病性作用等，尚有待进一步研究。

中华风湿病学杂志2014年8月18卷8期