托珠单抗治疗类风湿关节炎的专家建议

王*振

类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA)是一种主要累及患者外周关节的慢性炎症性自身免疫病，严重影响患者的生活质量、工作能力和预期寿命。

近年来，随着对RA发病机制的不断了解以及诊治水平的提高，RA的治疗模式已经从使用非甾体抗炎药(NSAIDs)控制症状逐渐演变为使用改善病情抗风湿药（DM**s)和生物制剂以减轻炎症、控制疾病进程。

当前RA的治疗目标是使患者尽早达到疾病的临床缓解或低疾病活动度生物制剂的应用大大提高了RA治疗的达标率。

肿瘤坏死因子-a(TNF-a)拮抗剂是目前应用最为广泛的治疗RA的生物制剂，其中依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗（ADA)已在中国临床上得到广泛应用。

但RA的发病机制复杂，临床上仍有部分患者即使使用TNF-a拮抗剂仍达不到临床缓解或低疾病活动度，且使用TNF-a拮抗剂引起感染(尤其是结核感染)和恶性肿瘤发生的风险在一定程度上限制了其临床使用。

白细胞介素-6(IL-6)是一种多效性细胞因子，在很多自身免疫病的炎症反应和免疫应答中有重要作用。IL-6依赖与其可溶性IL-6受体a或模型受体结合，并通过gpl30完成细胞内信号转导以发挥其一系列生物学活性。

研究显示，RA患者血清和滑膜液中的IL-6水平升高，且其浓度与RA的疾病活动度及影像学的关节破坏程度呈正相关，提示阻断IL-6信号传导通路是治疗RA的有效方法之一。

托珠单抗（tociIizumab，TCZ)是抗IL-6受体的重组人源化IgGl亚组单克隆抗体，托珠单抗通过抑制IL-6与跨膜和可溶性IL-6受体的结合，阻断IL-6介导的信号转导，从而有效改善RA炎症和关节破坏。大量研究证实了托珠单抗单药或联合DM**s治疗对活动性RA、DM**s或TNF-a拮抗剂治疗疗效欠隹的RA患者有显著的临床疗效。

为科学、合理地使用托珠单抗治疗RA，国内风湿病学专家在总结国内外已发表的托珠单抗治疗RA的临床数据和托珠单抗治疗RA指南与专家共识的基础上，结合我国国情，就国内关于托珠单抗治疗RA的有关问题进行了充分而认真的讨论，并形成如下建议。

1 临床应用建议

1.1适用对象

符合美国风湿病学会(ACR)1987年RA分类标准或2010年ACR/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)RA分类标准的成人患者，出现已下情况时建议可给予托珠单抗治疗：①早期并伴有预后不良因素的高疾病活动度RA患者[注：早期RA指病程<6个月；RA的预后不良因素指：功能受限、已有关节骨侵蚀改变、抗环瓜氨酸多肽抗体(ACPA)阳性或类风湿因子(RF)阳性、有关节外表现②经DM**s单药或联合治疗3个月以上，病情仍为中/高疾病活动度或病情加重者；③经TNF-a拮抗剂治疗3个月以上，病情仍为中/高疾病活动度或病情加重者；④不能耐受甲氨蝶呤或其他DM**s者，可单独使用托珠单抗。

1.2排除条件

1.2.1活动性感染:包括活动性结核病、肝炎病毒感染活动期、其他病毒感染活动期、细菌感染等。

1.2.2既往史有严重输液反应：虽然托珠单抗治疗中发生严重和危及生命的输液反应十分罕见，但有托珠单抗严重输液反应史禁忌使用托珠单抗。

1.3剂量和给药方法

托珠单抗在成人RA患者中的推荐剂量为8mg/kg体质量，每次最大剂量为800mg。稀释于100~250ml0.9%氯化钠注射液静脉滴注，每4周给药1次。开始输注后，密切观察患者。在无异常症状出现的情况下，输注应在1h左右完成，美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局（EMA)尚未批准托珠单抗在儿童中应用。

1.4疗效评估

基于临床研究数据，托珠单抗首次输注后2~4周即可起效，治疗后的每1~3个月对RA患者的疾病活动度进行一次评估。

1.5达到临床缓解或低疾病活动度后的治疗

国内HI期研究显示托珠单抗治疗24周，达到28个关节疾病活动度评分(DAS28)低疾病活动度/缓解的患者比例接近50%，至48周持续增加68.7%。但目前尚缺乏托珠单抗等生物制剂治疗RA的统一停药标准。生物制剂治疗达到缓解后的停药情况有待进一步研究数据支持。

2 药物安全性及防止建议

2.1输液反应

托珠单抗治疗中严重输液反应罕见。一旦出现严重输液反应应紧急处理：维持气道通畅、吸氧、皮下注射肾上腺素，可按常规静脉注射糖皮质激素吹

2.2感染

2.2.1细菌感染：与其他生物制剂一样，托珠单抗治疗期间应严密监测细菌感染，严重感染或机会感染患者不应接受托珠单抗治疗。

RA患者发生感染的危险因素包括：高龄、合并肺部疾病、使用糖皮质激素和曰常活动能力下降。伴有上述危险因素的患者在托珠单抗治疗期间，强烈建议减少糖皮质激素用量或停用糖皮质激素。在托珠单抗治疗前，如果为65岁以上患者，建议接种疫苗以预防流感和肺炎球菌感染。

2.2.2结核感染：虽然托珠单抗治疗期间结核复发的可能性较低，但用药前仍建议进行潜伏结核的筛查。对于结核感染的高危患者建议请传染科专家会诊。

2.2.3肝炎病毒感染：因为血清阳性结果的患者均未纳入研究，故托珠单抗在活动期乙型肝炎或丙型肝炎患者中的安全性尚未知。

2.2.4其他感染：对于活动期EB病毒感染的患者(定义为外周血检测出E病毒基因），建议避免使用托珠单抗治疗。

2.3肿瘤发生风险

虽然无证据显示托珠单抗治疗与RA患者恶性肿瘤发生率增加相关，但对恶性肿瘤患者仍不推荐使用托珠单抗治疗。托珠单抗治疗期间，应与其他生物制剂一样进行系统的安全性监测。

2.4消化道

有消化道溃疡或憩室炎病史的患者应慎用托珠单抗。

2.5实验室检查异常

2.5.1血脂检查异常：建议开始托珠单抗治疗后1~2个月监测1次血脂水平，此后治疗期间每6个月监测1次。血脂水平高于正常值的患者建议给予他汀类药物治疗。

2.5.2肝转氨酶：治疗期间应常规监测肝功能。

2.5.3中性粒细胞减少：建议患者在开始托珠单抗治疗前，满足白细胞為4000x101和外周血淋巴细胞≥1000/xl09/L；治疗期间定期每4~8周监测全血细胞计数。

对于治疗过程中出现某些剂量相关性实验室参数改变的处理，包括肝转氨酶升高、中性粒细胞缺乏等，推荐将托珠单抗8mg/kg剂量降至4mg/kg。

2.6其他注意事项

2.6.1外科手术：虽然托珠单抗治疗期间术后外科手术部位感染并无增加，建议在进行大型外科手术前至少14d停用托珠单抗2.6.2疫苗接种：研究显示接受托珠单抗治疗的绝大多数患者可以接种流感和肺炎链球菌疫苗并能预防上述疾病，但不推荐使用活疫苗。

2.6.3妊娠：FDA将托珠单抗归为妊娠C类药物。托珠单抗在孕妇和哺乳期妇女中尚无可用数据，因此目前在整个妊娠期间均不推荐使用托珠单抗托珠单抗是一种全新人源化抗IL-6受体单克隆抗体，具有作用机制明确、临床效果明显等特点，为RA提供了全新的治疗方案。目前该药在我国尚在探索性应用阶段，临床应用时间较短，还需要对其疗效与安全性作长期观察。本建议将随着临床证据的增加，不断完善与补充。

中华风湿病学杂志2014年7月18卷7期