读泌尿生殖系肿瘤中的免疫治疗问题

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免疫靶向治疗在多种实体瘤和淋巴瘤中取得了较好的疗效，在泌尿系肿瘤中也取得了突破性进展。如，在晚期尿路上皮癌中，程序性死亡分子1（PD-1）抗体pembrolizumab（keytruda）和PD-1配体（PD-L1）抗体MPDL3280A在PD-L1表达阳性患者中的客观有效率为25%～53%，在PD-L1表达阴性患者中为13%。因此，美国食品与药物管理局（FDA）授予MPDL3280A治疗转移性尿路上皮癌“重大突破奖”。在转移性肾细胞癌中，PD-1和PD-L1抗体单药治疗的客观有效率为10%～20%，相应的Ⅲ期临床试验正在进行中。

尽管免疫靶向治疗药物很可能改变肾癌和尿路上皮癌的治疗模式，但仅有小部分患者获益，如何选择这部分患者至关重要。那么，如何寻找疗效预测因子和耐药标志物呢？可以从以下几点入手。

1.肿瘤抗原

肿瘤抗原的数量和类型可能与免疫治疗耐药性相关。首先，高突变负荷的肿瘤通过释放大量的肿瘤特异性新抗原，使其易被免疫系统识别，故被认为对免疫治疗反应更好，如黑色素瘤、肺癌、头颈部肿瘤和膀胱癌等；而在前列腺癌中突变则较低，免疫介导的肿瘤凋亡少见。其次，致癌物暴露与免疫治疗相关，例如既往有吸烟史的肺癌患者对免疫治疗往往有效，而尿路上皮癌中，吸烟和接触化学物质也是已知的危险因素，因此这些患者可能对免疫治疗更有效。

2.免疫标志物表达情况

PD-L1、PD-L2、CTLA-4、IDO-1、B7-H3、LAG-3和TIM-3等是常见的免疫标志物。前列腺癌中PD-L1的表达较低，但IDO-1和B7-H3高表达，有研究表明IDO-1和B7-H3表达的前列腺癌生物学行为更差。那么，这部分患者是否对免疫靶向药物更敏感？相关的临床研究正在进行中。

3.不同转移脏器的有效性差别

肿瘤微环境的器官特异性差别也可能影响免疫反应。淋巴结转移与肝或成骨性转移的免疫微环境有很大不同。在发生肝转移的去势抵抗型前列腺癌中，抗凋亡通路上调使得生物学行为更差，因此对免疫介导的凋亡的反应性差。这可能解释了CTLA-4单抗ipilimumab在发生肝转移的去势抵抗性前列腺癌Ⅲ期临床试验中无获益的结果。

4.肿瘤浸润性免疫细胞

Nature近期刊发了MPDL3280A疗效预测的标志物研究，提示表达PD-L1的肿瘤浸润性免疫细胞（巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞等）可以预测对MPDL3280A的治疗反应，不表达PD-L1的肿瘤浸润性免疫细胞对MPDL3280A治疗没有反应。也就是说，如果最初的免疫抑制是由PD-L1通路介导的话，那么PD-L1抑制剂可以成功活化抗肿瘤免疫反应。然而，如果最初的免疫抑制是尤其他通路介导的话，那么PD-L1抑制剂不能活化免疫反应。通过对正在接受治疗但对治疗无反应或病情进展的患者取活检，研究者观察到了3种不同的免疫耐受形式：几乎或完全没有肿瘤浸润性免疫细胞（免疫忽视）、肿瘤内免疫细胞浸润但几乎或完全不表达PD-L1（无功能免疫反应）、以及仅在肿瘤组织边缘有免疫细胞浸润（排除浸润）。这些现象解释了为什么PD-L1抑制剂在这些患者体内无效。

下一步新的临床研究的重心在于寻找疗效预测和免疫逃避或原发耐药的标志物。对耐药机制的理解不仅帮助我们辨别哪些患者会从免疫治疗中获益，同时也能帮助我们寻找新的治疗靶点。

（来源：中国医学***报今日肿瘤微信  ）