脊髓延髓肌萎缩症的诊治进展

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脊髓延髓肌萎缩症(SBMA)又称Kennedy病，是一种晚发的X-连锁隐性遗传性神经系统变性疾病，主要累及下运动神经元、感觉系统和内分泌系统，主要临床表现为肢体近端进行性肌无力、肌萎缩和真性球麻痹。SBMA是一种独特的多聚谷氨酰胺(polyQ)病，由配体依赖的雄激素受体(AR)基因突变所致，近年来对其分子发病机制的认识已取得了较大进展，为潜在治疗靶点的确定提供了理论依据。现对该病的诊断和治疗进展进行综述如下。

诊断

SBMA是一种单基因遗传病，中年起病，病程进展缓慢，致残率高，平均确诊时间约为6～12年，早期诊断及与肌萎缩侧索硬化(ALS)的鉴别诊断尤为重要。

临床特征 SBMA主要影响成年男性，女性携带者一般无临床症状，女性纯合子仅出现亚临床表现，多数患者出现言语不清，可伴有男性**女性化、睾丸萎缩、高胆固醇血症、糖尿病等内分泌紊乱表现，以及额颞叶认知功能障碍。Morimoto等通过内镜评估发现，80％的SBMA患者存在吞咽功能障碍，但症状较ALS患者轻。SBMA的首发症状多为肌震颤、频繁的肌痛性痉挛、男性**发育及非特异性早熟。而我国确诊的SBMA患者则多因肢体无力就诊。

生化检查 约80％的SBMA患者出现血清肌酸激酶(CK)升高，且CK升高多见于临床症状出现前数年。SBMA患者血清睾酮降低，还可出现血丙氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶、尿酸、三酰甘油、低密度脂蛋白以及空腹血糖水平升高。

神经电生理检查  肌电图常呈广泛脊髓前角细胞损害，可出现巨大电位；神经传导速度正常或减慢；复合运动动作电位(CMAP)和感觉神经动作电位的波幅下降，且后者异常较前者更常见。尽管多数患者就诊时未诉感觉异常，但肌电图常提示感觉神经存在髓鞘和轴索损害。舌肌压力测量能够反应SBMA患者的吞咽功能，且舌肌压力下降多出现在患者主观意识到吞咽困难之前，因此舌肌压力测量可作为SBMA的一种新型生物标志，并适用于早期检测。

影像学检查  弥散张量成像分析发现，SBMA患者脑干部分各向异性值降低，MRI显示白质有广泛改变，应用全脑体素的形态测量学显示额叶、小脑和脑干背部白质萎缩，提示中枢神经系统中的白质存在整体性的微小改变，未见萎缩的主要运动皮质区同样存在部分各向异性降低，可能与运动皮质的重组有关，但大脑的各区域中，仅脑干的各向异性值降低与患者的年龄或疾病的耐受力有关。

基因分析  SBMA是由位于Xqll-12的AR基因第一号外显子中CAG重复序列异常扩增所致。CAG异常扩增长度与发病年龄和起病症状有关，与疾病的进展无关。与其他突变基因重复扩增的疾病相似，SBMA亦呈现“遗传早现”现象，重复拷贝数在传代过程中不断增加，导致发病时间逐代提前，症状逐代加重。2011年欧洲神经科学联合会指南将CAG重复序列数目≥35次作为诊断SBMA的依据。目前检测CAG重复扩增的方法中，应用最多的是PCR产物测序，这项技术复杂且耗时。毛细管电泳法具有简便、可靠、高通量的特点，但价格较昂贵。使用半定量的微芯片电泳对SBMA患者进行基因检测，更加方便，并且可用于大量样品的筛选。

鉴别诊断

ALS ALS多为常染色体显性遗传，极少数为X连锁遗传，患者表现为上下运动神经元均有不同程度受累，而SB-MA只累及下运动神经元，并呈对称性发展。ALS病情较SB-MA进展快，最终多因呼吸肌麻痹或并发呼吸道感染死亡，中位生存期为几个月到数十年。此外，ALS无雄激素不敏感表现，结合基因检测、电生理、生化、影像学方法可鉴别。

进行性肌萎缩(PMA) PMA是一种遗传性下运动神经元疾病，常累及颈髓，多以单侧肢体远端肌无力、肌萎缩起病，并逐渐向近端进展。与SBMA不同点在于，PMA患者延髓受累较少见，肌电图检查可见远端CMAP波幅明显下降，感觉神经传导测定常表现为正常。SBMA由于较多累及近端肌肉，其远端CMAP多处于正常范围，而感觉神经动作电位的波幅下降。

成人型脊髓性肌萎缩症(SMA)  成人型SMA以常染色体隐性遗传为主，病变主要累及脊髓前角运动神经元，以四肢近端肌无力、肌萎缩为主要表现。但前者女性也可发病，较少呈X一连锁隐性遗传，且无男性**女性化等内分泌改变和感觉受累的症状，基因检测是鉴别诊断的关键。

其他  其他的polyQ病如Huntington舞蹈病、脊髓小脑共济失调等，神经变性疾病如肌营养不良、线粒体疾病，免疫因素如重症肌无力、多发性肌炎等引起的肢体无力，均应与SBMA相鉴别。

治疗

对SBMA的治疗，目前尚无特殊方法，但可以针对本病的发病机制进行综合干预治疗，主要的治疗途径有以下几类。

抑制异常转录的靶向治疗 本病由于X染色体上AR基因中的CAG重复序列增多导致AR蛋白polyQ链延长，因此调节polyQ—AR的转录水平将有效减少突变蛋白毒性。组蛋白乙酰化是启动目的基因转录的关键步骤。目前多种组蛋白去乙酰酶抑制剂已被用于polyQ病治疗的研究中，如丙戊酸盐、丁酸钠、丁酸苯酯等，对SBMA转基因小鼠使用丁酸盐治疗，可明显改善症状和改变组织病理学表型。应用去乙酰化酶1使AR去乙酰化的靶向治疗，可减少polyQ—AR聚集和毒性作用，从而保护运动神经元，可能比长期使用去雄激素治疗，不良反应更少，安全性更高。

调节翻译后修饰的靶向治疗

调控热休克蛋白的靶向治疗  替普瑞酮是一种无毒的抗溃疡药，能有效地诱导热休克蛋白(Hsp)在包括中枢神经系统的各种组织中表达。该药通过激活热休克因子，上调Hsp70水平，抑制polyQ—AR核内聚集，从而改善SBMA转基因小鼠的神经肌肉表型。另外，Hsp90抑制剂格尔德毒素、17一AAG、17一DMAG等可通过增加错误折叠蛋白的降解，改善SBMA小鼠的神经肌肉表型。然而Hsp90抑制剂目前常用于抗肿瘤治疗，其不良反应重，并且稳定性差，因此寻找和开发新型Hsp90抑制剂可作为SBMA治疗的一个研究方向。

热休克应激反应诱导剂——arimoclomol，过去被用于研究ALS的治疗。Malik等发现，在ARl00小鼠模型的肌萎缩症状开始出现时口服arimoclomol，能上调神经营养因子、血管内皮生长因子在脊柱和四肢肌肉的表达水平，减少运动神经元变性，增加功能性运动单位的存活，减少肢体肌肉萎缩。

促进AR磷酸化的靶向治疗 胰岛素样生长激素1和一种存在于黄豆中的异黄酮类药物——染料木黄酮，能够使AR磷酸化，缓解SBMA转基因小鼠的行为异常，改变脊髓和肌肉病理表型，减少单体及高分子量的polyQ—AR在体内聚集，长期口服染料木黄酮治疗可能延缓SBMA疾病进程。

减少配体依赖的靶向治疗  在SBMA症状开始后使用手术或化学**的方法可降低SBMA小鼠血清睾酮水平，改善症状。通过**释放激素类似物(如亮丙瑞林)治疗可减少睾酮释放，全血睾酮水平较高和疾病持续时间<10年的患者经亮丙瑞林治疗效果更好。度他雄胺可抑制5α-还原酶活性，阻止睾酮向双氢睾酮转化，改善患者肌力。使用度他雄胺组与同龄对照组相比，起病年龄平均延迟5年。

氟他胺是一种非类固醇类的AR拮抗剂，主要用于前列腺癌的治疗。Johansen等在SBMA动物出生前使用氟他胺治疗后，动物的死亡率降低，提示氟他胺可对抗poly—AR围产期毒性，调控疾病表型。此外，抗雄激素药物比卡鲁胺、选择性AR调节剂RTI-016及RTI-051b等均可通过调节氨基末端/羧基末端相互作用，从而减少polyQ—AR聚集和阻断polyQ—AR在大部分运动神经元中的雄激素依赖活性。

调节AR聚集和核内包涵体形成的靶向治疗 poly—AR转化为微聚体沉积与其蛋白毒性有关，从生姜、咖喱中萃取的化合物ASC—J9可减少polyQ-AR与AR调节因子70的相互作用，进而减少poly—AR在细胞内聚集，改善SBMA小鼠的疾病表型。褪黑素能够使poly—AR由有毒的纤维状低聚体转化为野生型AR的环状低聚体后沉积，降低poly—AR的毒性。

核内包涵体形成作为polyQ病的应答反应，能够减少神经元的突变蛋白。化合物B2能增加polyQ—AR在核内包涵体的沉积，而不改变其配体诱导的聚集反应、polyQ—AR的表达或亚细胞分配，提示其可能成为SBMA治疗的一种新药物。

增强AR降解的靶向治疗 研究发现组蛋白去乙酰酶6、海藻糖、雷帕毒素可通过激活自噬，促进polyQ—AR降解，改变SBMA神经变性表型。尽管雷帕毒素已用于治疗移植排斥和神经胶质瘤，但其较大的毒性作用使该药不宜用于SB—MA等慢性进展疾病的治疗。

改善线粒体功能障碍的靶向治疗  Ranganathan等发现环孢素A能通过减少线粒体膜通透性，抑制其去极化，从而抑制polyQ—AR的表达。使用抗氧化剂辅酶Q及艾迪苯醌治疗能抑制活性氧水平的升高，抑制polyQ—AR的表达。然而这些与线粒体功能障碍相关的靶向治疗药物，在动物模型中是否有效还有待进一步研究。

其他具有潜在作用的治疗  Minamiyama等通过显微分析SBMA转基因小鼠的脊髓组织，发现poly—AR可使基因编码降钙素基因相关肽的表达上调，从而激活NK通路，导致神经元受损，降钙素基因相关肽的抑制剂那拉曲坦能够显著改善SBMA小鼠的疾病表型。

克伦特罗，又名瘦肉精，是一种β2受体激动剂，同时具有骨骼肌合成作用。Querin等观察20例SBMA患者口服克仑特罗(0.04 mg/d)12个月后发现，与基线值相比，患者的6min步行距离及用力肺活量均增加，且服药期间未见明显的不良反应，仅出现血CK水平升高？血CK升高可能是β2受体激动剂引起的肥大纤维兴奋所致。对SBMA的治疗方案也可考虑其他的阻受体激动剂，如沙丁胺醇等。此外，一类非特异性拟交感神经药物同样可作为未来研究的对象。

展望

迄今对SBMA的诊治认识尚不足。临床对有阳性家族史或临床怀疑为SBMA的患者均应进行基因测序，阻断SBMA在家系中遗传及降低漏诊误诊的可能，对已确诊为SBMA的患者应进行长期随诊观察。SBMA的发病机制是当前国内外研究的热点，针对上述潜在治疗靶点的药物正在不断研发中。

作者：广州医科大学附属第二医院神经科学研究所  李昕雨，刘柳，詹丽璇，徐恩

来源：临床神经病学杂志2014年第27卷第6期

小****立

脑和肌肉的联系还是挺大的

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