产科重大疾病的评价与研究

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　近年在世界范围内孕产妇死亡率已大幅度下降，尤其在发达国家，孕产妇死亡已经十分罕见。加拿大报道2005年至2007年孕产妇死亡率是9.0/10万，中国2011年报道的孕产妇死亡率为26.1/10万。


　　近年来，在许多发达国家中，一方面由于高龄和肥胖产妇的增加使得产科临床中更多地应用某些干预措施，包括引产、使用器械和剖宫产等，在这些过程中需要重视防止和控制产科重大疾病的发生。另一方面，由于产科重大疾病的发生比孕产妇死亡的发生率高得多，为进一步降低孕产妇死亡率，产科重大疾病的监测、预防和治疗越来越受到重视。这也为围产医学领域的流行病学研究提供了更多的机会。下面介绍产科重大疾病评价与研究究(主要指围产流行病学研究)中的有关问题。


　　一、定义与确认


　　产科重大疾病(severe maternal morbidity)可定义为妇女在妊娠、分娩或产后42 d内发生并经历任何严重的急性疾患、并发症或合并症。其中严重威胁生命的病例或可称为“near-miss”。产科重大疾病包括以实质性疾病为特征、以干预措施为特征和以器官损害为特征的各种严重疾患。


　　首先，以疾病为特征的产科重大疾病包括严重产后出血、子痫、重度子痫前期、血管栓塞和羊水栓塞等。不同的研究报道往往会列出不同而详细的疾病名称。因此，当前国际上对于产科重大疾病的病种和范围尚无共识。


　　输血、入住ICU和紧急子宫切除是以干预措施为特征的产科重大疾病的典型实例。这一定义方式较好地排除了轻型的产科疾病，弥补了前一种定义方式的不足。但是这一定义方式存在着各地区、各医院和不同时期因掌握干预措施的指征和标准不同，而可能低估产科重大疾病的实际发生率问题。例如有些重症患者得到了适当处理和治疗而并未入住ICU。


　　此外，哪些情况下应该使用哪些特定的干预措施也存在明显的地区差异。如苏格兰报道重大产科出血发生率从2003年的0.34%上升到2005年的0.44%，但产后出血并切除子宫的发生率却同期下降。在加拿大，无张力性产后出血的发生率从1991年的2.94%增加到2004年的3.95%，产后出血并切除子宫的比例却提高了73%。值得一提的是，加拿大子宫切除的比例增高很可能归因于在处理重大产后出血过程中多数医师偏向于切除子宫，而不是输血。加拿大医师这种不愿给患者输血的状况可能与20世纪90年代早期发生的血库系统危机有关。在那次危机中与输血相关的HIV和丙型肝炎因输血管理不善而蔓延和传播。


　　产科重大疾病也可根据产妇脏器功能衰竭而出现的威胁生命的严重并发症来认定。例如心、肺、脑、免疫和肾功能衰竭等。近年来WHO尽力推荐这种定义方式，并应用其相应方案来确定并鉴别产科重大疾病。这一方案包括了一系列潜在性威胁生命的临床症状和结局，即胎盘早剥等出血性疾患，重度子痫前期等高血压性疾患，子宫内膜炎等系统性疾病，也包括输血在内的“重大临床处理指标”。器官功能障碍还可根据临床表现(如急性紫绀)，实验室检测(如氧饱和度<90%持续60 min以上)，治疗措施(如连续使用血管激活的药物)等作出判定。


　　目前国外大多数认定产科重大疾病的方案即使用以疾病为特征的定义方式，同时也使用以干预措施为特征的定义方式。有研究者已设计了一种称为“孕产妇疾病结局指标(maternal morbidity outcome index，MMOI)”来评估经常规收集的大量孕产妇人群中重大疾病资料。MMOI根据临床诊断(如重度子痫前期、子宫破裂等)，干预措施(如输血、子宫切除、机械通气、全身麻醉等)和住院期达10 d以上等标准进行综合评估。


　　二、产科重大疾病的发生率


　　苏格兰的一项研究报道了2001年至2002年间产科重大疾病发生率为3.8‰(95% CI，3.4~4.4);加拿大的一项研究报道了在1991年至2001年间平均为4.4‰(95% CI，4.3~4.5);而美国的一项研究报道1999年至2003年间为5.9‰;然而，澳大利亚的新南威尔士报道1999年至2004年间达12.5‰;最近的一项加拿大研究应用与另一项早期研究不同的定义方式报道为13.8‰(95% CI，13.6~14.0);Zhang等研究了欧洲九国的子痫前期，出血和败血症等，报道其发生率从奥地利的6.0‰(95% CI，4.1~8.3)到比利时的14.7‰(95% CI，12.9~16.6)。这些报道的产科重大疾病发生率的明显差异实际上是在意料之中，因为各个研究报道所用的定义迥异。


　　然而，尽管如此，两个十分重要的特征值得注意：出血所占产科重大疾病比例之高(苏格兰达50%，新南威尔士67%和美国的60%)和产科重大疾病发生总率之高。后一特点似乎足以将产科重大疾病与其他围产期严重事件(比如死胎、死产和新生儿死亡)相提并论。尽管如此，产科重大疾病的监测和研究长期以来所得到的重视程度，并不与其相对较高的发生率和对母婴所造成的严重的实际影响相一致。


　　三、产科重大疾病研究中的方法学问题


　　监测死(胎)产、新生儿死亡和婴儿死亡，往往需要分析、研究生命统计资料并配合以专项的研究课题。若想获得孕产妇中重大疾病的详细信息，需要建立基于医院病案的大型信息系统即信息库。这些信息库的基本功能最初是以医院病案管理和财务结算为目的，与常规生命统计数据存在广泛的共性。为了使产科重大疾病的统计推论更合理，研究人员必须注意信息库的质量状况和资料分析的方法问题。其次，必须认识到孕产妇死亡与产科重大疾病发生的时间趋势与模式可能不相一致。


　　产后出血就是一个例子，根据加拿大公共卫生署的报道，加拿大因产后出血的孕产妇死亡率已趋向于稳定或下降。但是，全部产科出血和重大产后出血(如产后出血并切除子宫)的发生率近年却在上升。其他许多发达国家亦是如此。在这些国家中，产科出血只是孕产妇死亡的一个次要原因，却构成了产科重大疾病的主要部分。这种不一致性表明了医疗技术和临床处理的确可以改变产科疾病和孕产妇死亡之间的相互关联模式。 第2个方法学问题就是分类问题，即将属性不同、原因多样的产科疾患、并发症、合并症等归于“产科重大疾病”这单一指标。临床实践表明：将产科重大疾病作为一个整体来研究比研究单个特征性疾病更为合理和有利。以下为三种不同的严重产科疾病及各自的流行病学研究特征。


　　1. 产后出血：产后出血是报道中最常见的孕产妇死亡原因，在全世界范围内大约占孕产妇死亡的30%，在美国和加拿大，产科出血占孕产妇死因的20%左右。WHO定义产后出血为**分娩后24 h内失血超过500 ml，但是实际报道的产后出血率差异很大，产科教科书估计为2%~11%，然而产后出血的危险因素的研究报道却不多。


　　澳大利亚的维多利亚曾报道了20世纪90年代后期产后出血率上升。其原因是因为当地改变了产后出血的定义，即由失血600 ml降低到500 ml。然而，产后出血并子宫切除到21世纪初期却升高，这一现象似乎难以解释。


　　新南威尔士报道产后出血由1994年的4.7%升高到2002年的6.0%。研究人员发现其产后出血的上升既见于**分娩的产妇，也出现于剖宫产产妇。英国孕产妇和儿童健康(2000年至2002年)机密调查(CEMACH)报道公布了产妇由于胎盘早剥，胎盘前置和产后出血而死亡自1988年以来首次增加，即由1997年至1999年期的3.3/100万增加到2000年至2002年间的8.5/100万。其孕产妇死亡率的升高主要是由于死于产后出血的病例数增加(1997年至1999年1例，2000年至2002年10例)。最近的CEMACH报道(2007年)虽然公布了所有死于胎盘早剥、胎盘前置和产后出血的产妇数有所下降(即2003年至2005年期间为6.6/100万)，但其中死于产后出血的人数仍居高不下(9例)。


　　加拿大围产健康监测系统报道了因产后出血并子宫切除的发生率正在上升。随后的一个专题研究也表明加拿大产后出血发生率已从1991年的4.1%增加到2004年的5.1%，同期内无张力性产后出血率已从2.9%增加到3.9%。尽管排除了产妇年龄、既往剖宫产、分娩时引产、硬膜外麻醉、第二产程延长等因素的影响，但对于无张力性产后出血上升的解释仍然不能令人信服。Knight等详细分析美国的产科分娩资料后，也报道了无张力性产后出血发生率增加。其特征类似于加拿大的报道。总之，在多个发达国家中，近年产后出血有蔓延之势，似与孕产妇特征的改变(如高龄和肥胖产妇增加)密切相关。


　　2.子痫前期：子痫前期是一种仅发生在人类妊娠过程中的多系统疾病或综合征，其病因仍然不清楚，它可能发生于任何孕妇，但多发生于初产妇。子痫前期主要根据临床表现和检测指标诊断，主要诊断标准为妊娠20周以后出现高血压和蛋白尿，并不一定伴有临床症状。所以孕妇必须在妊娠20周之后常规检查血压和分析尿样，一旦发现了子痫前期，孕妇应接受密切监测，主要目的是尽早发现可能发展为子痫的部分孕妇，而这个过程的发生发展非常迅速。子痫可导致抽搐、脑出血、孕产妇死亡和(或)胎儿死亡。另一种严重的并发症是HELLP综合征，目前对子痫前期的有效处理方法是终止妊娠。对于患有严重子痫前期的孕妇，一旦达到34周，可考虑采取引产或剖宫产术结束妊娠。值得注意的是，子痫可在胎儿娩出之后即刻发生，虽不多见，但容易错过诊断。


　　子痫前期一般可分为两大类：一类比较严重，但不常见，发生相对较早，易出现小于胎龄儿。另一类子痫前期发生相对较晚，胎儿发育基本上不受影响。


　　关于子痫前期的发病机制，多数学者认为子痫前期可能起源于胎盘，其病变过程甚至始于受精卵着床初期。尽管如此，目前仍不清楚其病变开始于胎盘形成过程中还是发生在对进入的滋养层细胞过度的炎症反应时。理论生物学家Haig认为，子痫前期也许是母体和胎儿之间超乎寻常的相互争斗的表现形式。依此理论，胎儿以在母体血管内增加阻抗性物质来增强自身的营养条件，而提高母体血管压力和改善胎盘血管通透性又都对胎儿自身有利，子痫前期多见于双胎妊娠似乎验证了这种假设。


　　关于子痫前期发生机理的另一种理论认为其类似于一种免疫学过程。当孕妇多次接触来自**的**，母体对其胎儿所携带的父亲的抗原产生了免疫耐受性。这种免疫学上的假设来源于流行病学资料的分析，在不同**的妊娠中，子痫前期发生的危险性高于相同**的妊娠。然而，进一步流行病学研究却对这种观察结果提出了疑问，子痫前期的发生与胎盘生物标志物(包括胎盘生长因子和与血管生长相关的因子)的改变密切相关，这些生物学标志物有助于解释子痫前期的病理生理改变过程。虽然这些标志物应用于预测子痫前期发生的潜力有限，但这表明发现更合适的预测指标是可能的，也为进一步开展子痫前期病因的流行病学研究提供了前景。


　　子痫前期多见于初次妊娠(3%~8%)，而在多次妊娠中可降低至3%以下，其原因尚不十分明确。近年来，子痫前期的发病率有上升趋势，但由于诊断标准的修改，诊断能力的提高以及病案记录的改进，都增加了对这种趋势准确解释的难度。


　　子痫前期的发生特点：(1)重复率高：如前一次妊娠发生了此疾病，本次妊娠再发生的可能性高达7倍以上。(2)家族性：如孕妇自己出生于子痫前期的妊娠，发生此病的可能性为2.2倍。(3)妊娠间隔：如上述，子痫前期危险性在随后的妊娠中降低，但相隔初次妊娠的时间越长，再次妊娠其发生危险性相对增高。(4)吸烟：吸烟孕妇发生子痫前期的可能性为不吸烟者的50%左右，但这一流行病学观察结果尚无明确的生物学解释。(5)孕妇状况：肥胖、糖尿病或孕前已存在高血压的孕妇，发生子痫前期的危险性大大增高，这一特点与心血管疾病发生的危险因素基本一致。(6)对子代的危险：子痫前期可导致围产儿死亡率高出1倍，这主要由于提前分娩导致婴儿早产的缘故。


　　3.羊水栓塞：羊水栓塞十分罕见，表现为产妇在分娩过程中或产后短时间内突然出现低血压，低氧和弥漫性血管内凝血，根据加拿大的报道其发生率为2.5/10万～6.0/10万。尽管发生率如此之低，但却是发达国家中产妇死亡的一个重要原因。目前认为羊水栓塞的发生机理是羊水进入母体循环系统的一种过敏性反应。


　　加拿大最近一项应用医院大型病案信息库进行的流行病学研究详细分析了关于羊水栓塞发生的危险因素。这一研究结果非常有意义。原因是危险因素的分析结果由分析所有羊水栓塞病例而得到，又由分析所有死亡病例得到重复。这两层分析结果的相似性印证了这一病案信息库资料的可靠性。因为羊水栓塞的产妇病死率之低是先前没有预料到的。这一研究结果也颇具重要的实际意义，因为许多筛选出的危险因素(如多胎妊娠、分娩引产、剖宫产、胎盘前置、胎盘早剥、羊水过多、宫颈裂伤、子宫破裂等)和保护性因素(如难产)被发现与子宫强劲收缩、羊水过多、子宫血管破裂等危险因素作用十分相似。这一研究发现最近已被其他国家类似的研究所证实。


　　四、小结与展望


　　1. 在大多数国家和地区，最常见导致孕产妇死亡的产科重大疾病的是出血和高血压性疾患。


　　2. 开展产科重大疾病的监测，收集有价值的临床信息资料，能为生殖、围产医学、为流行病学家提供新的研究课题，然后对控制重大疾病发生、防止孕产妇死亡、后遗症或残疾提出基于证据的策略和措施。


　　3. 对产科重大疾病的评价和研究有助于发现产妇医疗、分娩和保健体系中的不足，并指导合理利用资源和提高围产医学服务质量。


　　4. 产妇因重大疾病而死亡的比例(即病死率)指标可用于指导制订产妇急救服务措施及其效果评估。


　　5.收集多家医院产科、新生儿科临床病案资料进行分析研究，应用国际公认的定义确定产科重大疾病类别，开展流行病学调查研究，进行国家间，地区间的比较，最终提高孕产妇、新生儿保健水平，促进生育质量。
(来源：中国妇产科网)