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随着年龄增长，老年人机体各脏器、组织结构及其生理功能逐渐出现退行性改变，尤其是肝、肾功能的衰退，对药物的吸收、分布、代谢和排泄以及对药物的敏感性和耐受性均发生变化。老年人往往同时罹患多种疾病，需同时服用多种药物，而这些药物之间易发生相互作用。因此，应充分认识老年人的上述特点，严格掌握用药原则，及时调整药物剂量，密切监测，以提高药物疗效，将药物的不良反应降至最低。
1 老年人的药代动力学和药效学特点
1.1 老年人的药代动力学特点
（1）吸收：虽然老年人胃肠道黏膜萎缩，吸收面积缩小，胃酸分泌减少，胃排空时间延长，肠蠕动减弱，血流量减少，但只要没有严重的胃肠道疾病和严重营养不良，对大多数药物的吸收均不会产生显著影响。
（2）分布：影响药物在人体内分布的主要因素包括：机体的组成成分、药物与血浆蛋白的结合能力、药物与组织的结合能力等。
老年人身体脂肪占体重的比例增加，其对脂溶性药物的影响较大，使药物在体内滞留时间延长、清除半衰期延长，药物不良反应发生的可能性增加;但对水溶性药物的影响相对较小。
药物进入人体后，不同程度地与血浆蛋白结合，并且在结合与游离状态之间保持动态平衡。老年人体内血浆蛋白含量随着年龄增长有所降低，使药物与血浆蛋白的结合相对减少，游离的药物血浆浓度增加，更易出现不良反应，尤其是同时应用几种药物时，可能出现互相竞争与血浆蛋白的结合，需要注意调整药物剂量。
（3）肝内代谢：肝脏是药物代谢的主要器官。老年人肝脏血流量相对减少，同时肝细胞也减少了对药物的代谢。因此，老年人使用肝脏代谢药物时，可能导致血药浓度增高或消除延缓，出现更多的不良反应。
（4）肾脏排泄：老年人肾脏的重量减少，肾血流量和肾小球滤过率均下降，肾小球分泌功能大大降低，影响了药物自肾脏的排泄，延缓了机体对药物的消除，半衰期延长，药物血浆浓度增高，更易发生不良反应。
1.2 老年人的药效学特点
随着人体老化，药物不良反应的发生风险显著增加。老年人对药物的敏感性增加而对药物的耐受性下降，使不良反应发生率及严重程度增加。老年人对药物依从性的下降也导致不良反应发生率升高。
（1）一般而言，老年人对中枢神经系统抑制性药物敏感性升高。
（2）对心血管药物的反应性改变：由于老年人心脏传导系统发生退行性改变，故应慎用具有抑制心脏传导作用的药物；随着老年人动脉血管硬化、脉压增大，易出现**性低血压；因老年人常伴有血钾偏低、低蛋白血症及心肌病变，故易发生洋地黄中毒。
2 他汀类药物与其他药物的相互作用
他汀类药物代谢过程非常复杂，吸收、肝脏摄取与代谢、从肝脏排出到循环系统或胆道，各个环节均可发生与其他药物的相互作用。近年研究发现了多个在上述途径中发挥作用的因子，如P糖蛋白（P-gp）参与调节他汀吸收进入门脉的过程；有机阴离子转运多肽（OATP）与微粒体细胞色素P450（CYP）共同参与他汀的肝脏摄取与代谢环节；其他一些膜蛋白，如乳腺癌而寸药蛋白（BCRP）通过影响他汀进出细胞参与药物的相互作用。部分他汀类药物，如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀需转化为内酯形式才可进一步代谢，此过程中的葡萄糖醛酸化参与了药物的相互作用。
尽管很多途径均参与他汀类药物与其他药物的相互作用，但诱导或抑制CYP，尤其是CYP3A4和CYP2C9依然是最重要的机制。辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀经肝脏CYP3A4代谢；氟伐他汀主要经CYP2C9代谢；瑞舒伐他汀90%以原形排泄，约10%经CYP2C9代谢。普伐他汀、匹伐他汀不通过CYP3A4代谢。普伐他汀主要经葡萄糖醛酸化途径代谢。
经CYP3A4代谢的他汀，如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀可与经CYP3A4代谢的药物发生相互作用。主要的CYP3A4诱导剂，如苯妥英、苯**、**、利福平、环磷酰胺等，联合使用可降低他汀类药物的疗效。与CYP3A4抑制剂联合应用时可增加横纹肌溶解等严重不良反应的发生风险。与他汀类药物合用导致不良反应增加的CYP3A4抑制剂包括大环内酯类抗生素（如红霉素类、克拉霉素）、吡咯类抗真菌药（如奈法唑酮、伊曲康唑）、利福平、贝特类（尤其是吉非贝齐）、环孢素、他莫昔芬、胺碘酮、华法林、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫草、卡维地洛、西咪替丁、质子泵抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂等。此外，大量饮用西柚汁、酗酒等也增加肌病的发生风险。环孢素、胆汁酸盐、硫酸盐、甲状腺素、甲氨蝶呤等影响OATP2介导的匹伐他汀转运，应避免与匹伐他汀合用。同时使用通过CYP3A4代谢的药物，特别是使用大剂量他汀类药物时应格外关注药物相互作用导致的不良反应。氟伐他汀主要经过CYP2C9代谢，CYP2C9诱导剂包括苯妥英、苯**、利福平、曲格列酮等CYP2C9抑制剂包括酮康唑、氟康唑。
老年人常合并多种疾病并联合多种药物治疗，需注意药物相互作用的影响，密切监测药物不良反应。他汀类药物与抑制CYP的药物发生相互作用，导致他汀类药物生物利用度增加，血药浓度升高，发生不良反应的危险性增加，尤其是肌病。其中，CYP3A4抑制剂最常与他汀类药物发生相互作用。他汀类药物与诱导CYP的药物发生相互作用，可使他汀类药物代谢加快，降低其血药浓度，影响疗效。
2.1 钙拮抗剂
老年血脂异常患者常合并高血压及其他心血管疾病，经常合并应用钙拮抗剂。米贝地尔（mibefradil）强烈抑制CYP3A4，与辛伐他汀合用时曾发生数例横纹肌溶解，上市不久被迫退市。维拉帕米和地尔硫草是CYP3A4较弱的抑制剂，也能使辛伐他汀血药浓度上升4倍。地尔硫蕈可使洛伐他汀血药浓度上升4倍。曾有报道地尔硫草与阿托伐他汀合用引起横纹肌溶解。
2.2 胺碘酮
胺碘酮是CYP3A4的强抑制剂，有研究提示辛伐他汀与胺碘酮合用可引起他汀相关肌病，肌病的发生风险随辛伐他汀使用剂量的增加而明显增加。老年心血管疾病患者心律失常尤其是房颤等发生率高，胺碘酮应避免与大剂量辛伐他汀联用，与他汀类药物联用时应警惕肌病的发生。
2.3 华法林
华法林是老年房颤患者常用的口服抗凝药物。华法林主要经CYP2C9代谢，部分由CYP3A4和CYP1A2代谢。他汀类药物与华法林联用时，通过影响CYP减少华法林的代谢，升高其血药浓度，使国际标准化比值（INR）升高。因此，他汀类药物与华法林联用时应加强对INR的监测。
2.4 氯吡格雷
心血管疾病患者经常联用他汀类药物和氯吡格雷。氯吡格雷是前体药物，需要经CYP活化后才能发挥抗栓作用。体外实验提示，经过同种CYP代谢的他汀类药物使氯吡格雷活性代谢产物减少、抗血小板作用减弱，但未得到临床研究证实。
2.5 抗感染药物
（1）咪唑类抗真菌药：咪唑类抗真菌药是常见的CYP抑制剂。酮康唑、伊曲康唑等主要抑制CYP3A4，有报道显示酮康唑、伊曲康唑可使洛伐他汀和辛伐他汀的浓度-时间曲线下面积（AUC）增加20倍，伊曲康唑可使阿托伐他汀AUC增加3倍。氟康唑是CYP2C9的抑制剂，对CYP3A4抑制作用较轻微，与洛伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀联用相对安全。
（2）大环内酯类抗生素：红霉素与洛伐他汀联用可引起横纹肌溶解，但对普伐他汀、氟伐他汀的药代动力学无明显影响。克拉霉素与CYP结合力大于阿奇霉素，对阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀代谢有明显抑制作用。有研究发现，克拉霉素可使辛伐他汀AUC升高10倍，使阿托伐他汀AUC升高大于4倍。由于克拉霉素是根治幽门螺杆菌的基本药物，对于同时服用他汀类药物的患者需要注意不良反应。
（3）利福平：利福平是CYP的诱导剂，可明显降低辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等血药浓度，显著减弱他汀类药物降胆固醇作用。服用利福平后再服用阿托伐他汀显著降低阿托伐他汀的血药浓度达80%，但如果两种药物同时服用，反而增加阿托伐他汀血药浓度30%。因此，如果两种药物必须联用时，推荐同一时间服用。
2.6 其他调脂药物
（1）贝特类药物：贝特类与他汀类药物联用增加肌病的发生率。其中吉非罗齐较非诺贝特及苯扎贝特危险性高，吉非罗齐与阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀联用均有发生横纹肌溶解的报道。
贝特类与他汀类药物联用后的不良反应是药物相互作用的结果。吉非罗齐可能通过葡萄糖醛酸化途径使他汀的活性药物浓度升高。也有研究发现，吉非罗齐与普伐他汀通过抑制OAT1B1减少普伐他汀的代谢，同时通过抑制肾脏OAT3减少其排泄，显著增加血药浓度，从而增加不良反应发生率。
两类药物必须联合使用时，建议与非诺贝特联用，避免与吉非罗齐合用及大剂量用药；可早晨服用贝特类药物，晚上服用他汀类药物，使两种药物的峰值血药浓度错开；联合治疗2～4周后监测肝功能和肌酶，并提醒患者注意有无肌痛等症状。
（2）烟酸类药物：烟酸类与他汀类药物联用发生肌病的危险低于他汀类联用贝特类药物，但仍有少数病例出现横纹肌溶解。研究发现，对于中国人群，辛伐他汀在与＞1g/d的烟酸类药物联用时，肌病的发生率明显升高。由于这种作用呈剂量依赖性，美国食品和药物管理局（FDA）不推荐20mg/d以上剂量的辛伐他汀与烟酸类药物联用。
2.7 ***
***与他汀类药物联用时常发生药物相互作用。他汀类药物通过抑制膜转运蛋白-P糖蛋白，使***肠道排出减少，血药浓度升高。***的治疗安全范围窄，老年人更易发生洋地黄中毒。与他汀类药物联用时，应密切监测***血药浓度及患者相关临床表现。
2.8 抗抑郁药
抗抑郁药中氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮和舍曲林等均为CYP3A4抑制剂，联用时可能增加他汀类药物的血药浓度及不良反应发生率。帕罗西汀或文拉法辛对CYP3A4抑制作用不明显，联合使用更安全。普伐他汀、氟伐他汀或瑞舒伐他汀与抗抑郁药的相互作用较少，应优先选择。
2.9 葡萄柚汁
葡萄柚汁中的佛手柑素是一种天然的香豆素，通过抑制CYP3A4和OAT，减少药物代谢，增加生物利用度。有研究发现，葡萄柚汁可显著提高辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀的生物利用度，增加其血药浓度，甚至引起横纹肌溶解。
2.10 酒精类饮料
因为酒精需经肝脏代谢，在与他汀类药物联用时同样可能导致药物相互作用。尽管尚无明确的指南推荐，一般认为24小时内酒精类饮品摄入量不应超过中等量（2标准杯）。
他汀类药物的吸收、分布、代谢和排泄非常复杂，且不同他汀类药物之间也存在差异。深入了解相关代谢的酶和转运因子有助于了解并减少他汀类药物的不良反应。
3 其他调脂药物之间的相互作用
3.1 贝特类药物
（1）贝特类药物联用，不良反应增加，如横纹肌溶解，因此不建议贝特类药物联用。
（2）非诺贝特与血浆白蛋白结合紧密，可与维生素K拮抗剂竞争蛋白结合部位，使其游离血药浓度升高，加强抗凝效果，增加出血的危险性，需密切监测INR。
3.2 烟酸类药物
（1）烟酸类药物可能增强神经阻滞药物和血管活性药物的作用，并引起**性低血压，老年患者易发生**性低血压，在联合用药时需密切监测立卧位血压。
（2）烟酸缓释制剂可能出现剂量相关的血小板减少或凝血酶原时间延长，围术期和联用抗凝药物时，需仔细评估并密切监测血小板计数和凝血酶原时间及患者的出血倾向。
（3）酒精或热饮料可能增加烟酸类药物潮红和瘙库等不良反应。
3.3 胆固醇吸收抑制剂
（1）依折麦布可单独或与他汀类药物联用治疗高胆固醇血症。
（2）依折麦布可与非诺贝特联用。贝特类药物、依折麦布均可增加胆汁中胆固醇的浓度，诱发胆石症。联用时需警惕胆囊结石的发生。
（3）有报道显示依折麦布与华法林联用增加INR，二者合用的安全性有待进一步临床研究。
老年患者罹患疾病较多，常需要合用多种药物，应根据其个体状况和合并用药情况，充分评估调脂治疗的利弊，合理选择调脂药物，全面考虑联用药物之间可能发生的相互作用，并密切监测可能发生的不良反应。
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发表于 2015-8-4 05:43
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发表于 2015-8-4 15:42
