脑微梗死与认知功能的相关性

是*蛋

近来，随着痴呆病理学研究的进展，脑微梗死(cerebral microinfarcts)逐步被重视。脑微梗死是脑小血管病的又一种病理学表现，是肉眼无法看到仅组织病理可见的脑梗死灶。临床-病理研究、临床-影像学研究、临床-影像学-病理研究正逐步揭开微梗死的神秘面纱。本文中我们就脑微梗死的神经病理学表现、影像学表现及脑微梗死与认知功能的相关性等做一综述。

一、脑微梗死的定义

脑微梗死，又被称为脑微缺血(microischemia)、微血管梗死(microvascular infarct)、微血管缺血(microvascular ischemia)，美国**神经疾病和卒中研究所与加拿大卒中网联合发布的血管性认知障碍(vascular cognitive impairment)统一标准中将微梗死定义为肉眼无法看到仅组织病理可见的梗死灶。而在其他指南中没有关于微梗死的明确定义。

二、脑微梗死的神经病理学表现

(一)分布及发生率

脑微梗死可发生于脑的任何部位，包括皮质、皮质下灰质和白质。部分研究显示微梗死好发于皮质及脑分水岭区。脑微梗死常见于老年人，最近的一项系统综述显示在1229例无痴呆患者中微梗死的发生率为3％一43％(平均为24％)；在阿尔茨海默病(Alzheimer’S disease，AD)患者微梗死的检出率差异较大(20％～100％)，平均为43％；在5项关于血管性痴呆(vascular dementia，VaD)的研究中，微梗死的发生率在16.7％一100％，平均为62％；在轻度认知障碍(mild cognitive impairement，MCI)的患者微梗死较正常人多见。Soontomniyomkij等发现痴呆伴严重脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)患者微梗死发生率高达78％，轻度CAA或无CAA患者发生率为33％。在死于其他任何原因的认知功能正常的患者中，其微梗死的检出率为33％。综上，微梗死的发生率因研究对象、研究方法的不同而结果不同，但是研究者一致认为其好发于伴有脑血管性损害和(或)痴呆的老年患者。

(二)大小

微梗死的大小尚无统一标准。不同研究界定微梗死大小的标准不同。Brundel等对脑微梗死神经病理研究的系统综述显示，14项(44％)研究将微梗死的大小定义为肉眼无法看到仅组织病理可见的梗死灶。31％的研究明确界定了梗死灶的大小，但范围不一，如50~400 μm、100～400 μm、300 μm至2 mm、<1 mm、<2 mm、<5 mm等，其余则无明确定义。

(三)组织病理学表现

目前神经病理研究对微梗死组织病理学表现尚无统一定义。急性期为缺血表现，呈淡染，有时由于细胞毒性水肿，呈空泡样。在亚急性期(梗死后3～5 d)，病灶中巨噬细胞浸润，呈炎性反应。梗死后10 d神经元死亡消失，神经胶质细胞增生。微梗死在慢性期表现多样，典型表现为空穴现象，病灶中央有少量巨噬细胞，周围纤维胶质增生。不同文献对微梗死形态的描述亦不一，包括裂隙样、桶状、星状、三角形、圆形、颗粒状或楔形等。最常见的表述为胶质样病灶、囊性或苍白样病灶、神经元缺失。

三、脑微梗死的影像学表现

临床上磁共振成像(MRI)受常规场强(1.5～3.0 T)空间分辨率的限制，大部分微梗死(平均直径0.2~1.0 mm)不能被显现。故其有别于其他脑小血管病变，如脑白质高信号、腔隙性梗死、脑微出血、扩大的血管周围间隙等。增加信噪比如使用更高场强(7 T)的MRI以增强病灶本身与周围组织的视觉差异，有助于病灶的检出。胶质样病灶在T2加权像及液体衰减反转恢复序列(FLAIR)像上呈高信号，囊性微梗死则为低信号。在急性期，磁共振扩散加权成像(DWI)上呈高信号，表观扩散系数低信号。最近一项研究使用7T MRI显示出在伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病患者脑内亚毫米级别的梗死灶。在脑淀粉样血管病患者7 T MRI颅内也可检出DWI上呈高信号的微小病灶。van Veluw等利用7 T MRI对22名老年受试者进行头颅扫描，将FLAIR像上小的伴或不伴有中心低信号的高信号、长T2信号、长或等T1信号的病灶假定为微梗死灶。其中6名研究对象在MRI上检出微梗死灶，生前与死后的7 T MRI与尸检病理对照发现，上述病灶表现与病理结果有良好的相关性。该研究还提示>0.5 mm的体外脑组织微梗死灶能够被超高分辨率的7 T MRI发现，临床分辨率7 T MRl只能检出>1 mm的微梗死灶。而对于<0.5mm的微梗死灶还不能有阳性表现。随后，该研究团队对29例MCI或早期AD患者进行***7 T MRI扫描，与健康对照相比，两组脑微梗死差异无统计学意义。日本的一项研究利用3 T MRI对70例AD或脑血管病患者进行***扫描，在双反转恢复序列和三维FLAIR上小的皮质高信号被认为是微梗死灶，但没经病理证实。

四、脑微梗死与认知功能的相关性

虽然脑微梗死在血管性痴呆和混合型痴呆尸检标本十分常见，但是微梗死是否会增加痴呆的风险仍难以确定。首先，在无痴呆患者的脑内微梗死的检出率也很高。其次，其他脑血管病变，如大的梗死，脑白质病变，CAA通常与脑微梗死并存。

Ksvafi等对瑞士一家老年及精神病医院45例生前无卒中等其他导致痴呆疾病的患者脑组织进行尸检，以探索微血管病变[β-淀粉样蛋白(A13)沉积分级、皮质微梗死、局部皮质和白质胶质增生、弥漫性和脑室旁白质脱髓鞘]对认知功能的影响。以临床痴呆量表评分(clinical dementia rating，CDR)为因变量，单因素回归模型发现在校正年龄及A13蛋白沉积分级后，皮质微梗死是认知损害最佳的预测因子，能解释19.9％的CDR临床变异。其次为脑室旁白质及弥漫性白质脱髓鞘。此后，针对该中心的不同研究对象均发现微梗死是认知功能下降的危险因素，***于其他脑组织病理改变如神经原纤维缠结、宏观脑梗死(包括腔隙性脑梗死)。

基于社区人群而非医院或诊所病例的临床一病理研究更能阐明微梗死对认知的影响。这些均为前瞻性研究，研究对象均来源于社区人群，他们伴或不伴有认知损害，研究者对其长期随访、评估认知功能情况直至死亡，死后进行脑组织病理检查。

美国的ACT研究对221例患者尸检结果与生前认知改变的分析发现，在校正年龄、性别、教育程度、载脂蛋白E基因后，与痴呆***相关的因素包括Braak分期、脑微梗死的数目及新皮质路易体的数量，其中脑微梗死的调整人群归因危险度为33％。BLSA研究(巴尔的摩衰老纵向研究中心)表明脑微梗死与宏观梗死在引起痴呆方面具有类似的权重，在校正皮质宏观梗死后仍显著增加痴呆的风险，其中皮质微梗死使得痴呆的风险增加6.8倍。White等对檀香山-亚洲老年研究中285例临床-病理数据进行分析，发现微梗死在脑组织标本中最为常见，14％的死者脑组织病理表现已微梗死为主，AD病理改变为主的占12％，海马硬化为主的占5％，皮质路易体为主的占5％。与AD病理引起痴呆一样，微梗死可能也发挥同等重要的作用。作者认为多发微梗死是导致痴呆最本质和最相关的脑血管损伤类型。Arvanitakis等的研究发现，30％(129/425)死者脑标本中检出微梗死，微梗死使痴呆的风险增加1.77倍(95％CI1.07—2.92)，尤其是皮质多发微梗死。该研究还发现微梗死与视觉感知速度、情景记忆和语义记忆功能相关，而与工作记忆和视空间技能无关。

上述临床-病理研究均支持微梗死增加痴呆的风险，但也有阴性结果的报道，如Brayne等(CC75C)对生前诊断为痴呆、AD或VaD的190例老年人的脑组织6种脑血管病变(大面积梗死，腔隙性脑梗死，脑白质病，微小梗死，筛状改变，脑淀粉样血管病)进行了分析。结果发现6种脑血管病变中脑白质病、大面积梗死与痴呆相关。仅脑白质病使痴呆风险增加，仅大面积梗死与VaD相关。脑微梗死并不增加任何痴呆包括AD或VaD的风险。

目前关于微梗死与MCI相关性的研究不多。一项研究。发现微梗死在CDR>0分但无痴呆患者的检出率为44％，高于认知功能正常者(28％)，比痴呆者要低(64％)，但另一项研究显示在认知功能正常、轻度认知功能障碍及AD 3组的脑组织标本中微梗死分布差异无统计学意义。

五、脑微梗死发生的机制及其对认知的影响

脑微梗死确切的发生机制尚不明了，Suter等对105例AD和79名年龄匹配的对照组进行了脑组织病理学及影像学研究，发现脑微梗死灶均位于分水岭区，AD患者脑分水岭区的脑微梗死灶明显多于对照组，因分水岭区脑梗死被认为是脑低灌注的表现，故该研究结果提示低灌注可能是脑微梗死，也是AD的发病机制之一。尸检发现脑动脉粥样硬化与微梗死正相关(OR=2.3，95％CI 1.2-4.4)，病理上显示在微梗死灶旁可见软脑膜动脉中存在血栓，提示动脉-动脉栓塞是微梗死的发病机制之一，这也说明了微梗死是动脉粥样硬化导致微血管病变的一种病变类型。ACT研究发现在65～80岁的老年人脑微梗死与收缩压***相关。大于2个微梗死灶者较≤2个者平均收缩压高11.5 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，收缩压与I>2个微梗死灶的风险呈线性相关，血压每升高10 mmHg，脑多发微梗死的风险增加15％，这种相关性在生前未服用降压药物的死者更为显著，故未控制的高血压也与脑微梗死密切相关。此外，血脑屏障破坏，氧化应激、炎症等导致的脑局部损伤也可能参与微梗死的发生和发展。微梗死导致痴呆的可能机制。包括微梗死本身造成神经元丢失，从而导致认知功能下降。其次，微梗死除了病灶本身损伤外，还可引起华勒变性，或跨突触变性等导致远隔部位损伤，造成大脑内神经元网络功能障碍。血管本身病变导致血脑屏障破坏及低灌注，氧化应激、炎性反应可能也参与了认知功能改变的病理生理过程。

六、展望

目前的大多数临床-病理研究证实脑微梗死在老年人常见，尤其是认知功能损害患者，微梗死与认知功能下降明显相关。确立标准化的神经病理诊断标准，明确与微梗死相关的病理和危险因素，加强脑微梗死神经影像学的临床研究，深入研究脑微梗死的解剖和生理机制是今后研究的方向。

作者：宁波市北仑区人民医院神经内科 方兴；浙江大学医学院附属第一医院神经内科 罗本燕

来源：中华神经科杂志2014年11月第47卷第11期

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