专家共话GINA哮喘诊治理念变迁

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全球哮喘防止创议（GINA）委员会是由各国哮喘专家发起的专家委员会，自1993年成立以来，致力于在全球推广哮喘防止策略，并根据最新循证医学证据对GINA进行修订和更新，目前已先后对指南进行了数次较大的修订，并自2006年起，结合上一年度发表的具影响力的循证医学证据对GINA进行更新，对临床实践具有指导作用。

回首来时路：GINA更新历程

2002年

陈萍教授([根据相关法规进行屏蔽]总医院)：回顾GINA更新历程，2002年版GINA推荐根据患者临床症状、肺功能、治疗强度划分哮喘严重程度，分为4个级别，即间歇、轻度、中度和重度持续哮喘。

此版GINA同时提出哮喘治疗目标是达到并维持哮喘控制，但并未明确药物治疗是否能实现这一目标。

2004年

金美玲教授(复旦大学附属中山医院)：2004年公布的哮喘最佳控制（GOAL）研究是哮喘诊治领域的里程碑式研究，也在未来影响了GINA的更新。

此项全球、多中心、随机、双盲研究共纳入3421例哮喘未控制患者，受试者接受沙美特罗/氟替卡松或氟替卡松升阶梯治疗1年，以指南定义的哮喘控制为终点，全面衡量了药物治疗对哮喘控制的影响。

研究结果证实，近80%患者可以通过沙美特罗/氟替卡松治疗达到并维持哮喘控制，为此后哮喘治疗目标制定和评估控制的发展奠定了基础。

2006年

周新教授(上海交通大学附属第一人民医院)：此版GINA的重大更新是取消了哮喘严重程度分级。

以往根据患者白天及夜间症状、肺功能状况、用药状况分为4个严重程度的级别，但在临床实践中发现此分级方法并不实用。

此版GINA提出根据患者哮喘控制水平进行分级，通过对日间症状、活动受限情况、夜间症状/憋醒、需使用药物缓解治疗、肺功能[最大呼气流速（PEF）或一秒用力呼气容积（FEV1）]以及急性发作等六项指标来评估患者哮喘是否得到控制。

此外，在GOAL研究出现之前，GINA指出“大多数哮喘患者可以而且应该得到控制并能够维持”，而在GOAL研究出现之后，GINA则指出“对绝大多数哮喘患者，可以实现哮喘的治疗目标，即达到并维持哮喘的临床控制”。

2009年

陈萍教授：2006年版GINA提出的哮喘临床控制包括以下6项：①无日间症状（≤2次/周）；②无活动受限；③无夜间症状和（或）憋醒；④无缓解药和（或）急救治疗的需求（≤2次/周）；⑤肺功能（PEF或FEV1）正常；⑥无急性发作。

2009年版GINA将此6项标准分为两部分，前5项为临床控制指标，最后1项即肺功能列为未来风险评估指标（与未来不良事件风险增加相关的因素）。

以上更新提示哮喘治疗既要达到临床控制，也要减少患者未来风险，同时达到此两部分目标才是真正达到了哮喘控制的目的。

2014年

金美玲教授：2014年版GINA更新了哮喘定义，指出哮喘是异质性疾病。

此版GINA还更新了哮喘控制水平评估及哮喘阶梯治疗方案，明确了哮喘的阶梯治疗应分5级，增加了不同阶梯的首选控制药物推荐，明确推荐吸入性糖皮质激素（ICS）+长效β2受体激动剂（LABA）是中重度哮喘患者的首选控制药物。

一个新名词——哮喘-慢性阻塞性肺疾病（COPD）重叠综合征（ACOS）也出现在此版GINA中，提示临床医师对哮喘的认识正变得更深入，对于ACOS患者，首选ICS+LABA治疗。

2014年版GINA更新：ACOS

金美玲教授：ACOS是2014年版GINA更新中非常突出的地方，COPD全球创议（GOLD）也同时提及了此综合征。

ACOS概念的推出给临床医师带来了理念更新，临床策略制定也随之变化。

在临床实践中，很多患者既有哮喘的临床特征又有 COPD 的某些症状，在过去常常需鉴别该患者是COPD亦或是哮喘，但往往无法鉴别，现在可将此部分患者纳入ACOS。

在制定诊疗方案时，应强调抗炎并给予ICS+LABA。

若患者症状以炎症为主 ，ICS 剂量可以大一些。

若患者以气道重塑为主，支气管扩张剂剂量应大一些。

但需指出的是，此类患者不应单独应用ICS或LABA。

周新教授：COPD治疗的首选药物主要是支气管扩张剂，病情较重者才加用ICS，而哮喘治疗则多应用ICS+LABA，对于反复急性加重的ACOS患者，应强调联合治疗、长期治疗，以期改善患者生活质量。

2014年版GINA更新：分型

周新教授：2014年版GINA特别提出了哮喘的不同表型。

哮喘作为一组异质性疾病有多种病理学表现和临床表型，但目前并没有发现特殊的病理学表现和临床表型之间的相关性。

此版GINA对哮喘新的分型有利于研究不同临床表型和临床实践的关系。

如过敏性哮喘较容易被识别，通常对ICS治疗反应较好；非过敏性哮喘则对ICS反应较差，部分患者会因疾病发展成为难治性哮喘；晚发型哮喘也易发展为难治性哮喘；肥胖型哮喘不是中国患者的常见类型，对于部分较肥胖、哮喘频繁发作的女性应考虑是否为肥胖型哮喘。

陈萍教授：职业性哮喘诱因较多，包括化学和物理因素等，谷仓工人、桑蚕丝接触者、化学药品接触者均有可能出现职业性哮喘。患者必须在接触职业环境的过程中出现哮喘症状和肺功能改 变，才能被诊断此疾病。患者在脱离职业环境后症状可以完全消失，其治疗与一般哮喘相同。

2014年版GINA更新：定义和诊断

陈萍教授：2014 版GINA明确提出哮喘是一种异质性疾病，以慢性气道炎症为特征，有可变的临床症状和可变的气流受限。

患者的喘息、胸闷、咳嗽及呼吸困难等症状及程度可随着时间变动而变化，其气流受限的可变性由肺功能评估，则使得肺功能的哮喘诊断价值得以提高，即诊断哮喘必需检测肺功能，肺功能是哮喘诊断的金标准。

2014年GINA扩展了肺功能检测呼气期气流受限的方法，诊断标准包括可逆性试验阳性、激发试验阳性、平均每日PEF昼夜变异率＞10%（替代了PEF日变异率≥20%），在此摘录如下。

1.可逆性试验阳性：以下3种评估方法中任一达到FEV1自基线提高＞12%和＞200 ml。

（1）支气管扩张剂（BD）可逆性试验阳性：在200~400 μg 沙丁胺醇或相当量支气管扩张剂吸入 10~15 分钟后达到上述指标，若增加＞15%、＞400 ml更可确诊（儿童标准为FEV1提高＞12%）。

（2）4 周抗炎治疗后肺功能显著提高，达到上述指标并排除了呼吸道感染。

（3）每次随访间肺功能明显变化，达到上述指标并排除了呼吸道感染（儿童标准为随访间FEV1变 化 ＞12% 或PEF＞15%，可能包括呼吸道感染）。

2.支气管激发试验阳性，包括以下诊断标准。

（1）运动激发试验阳性：FEV1自基线降低 ＞10%和＞200 ml（儿童标准为FEV1降低＞12%，或PEF＞15%）。

（2）药物激发试验阳性：给予标准剂量的乙酰甲胆碱或组胺吸入后FEV1自基线下降≥20%；在标准化过度通气、高渗盐水或甘露醇激发试验后，FEV1自基线下降≥15%。

3.平均每日PEF昼夜变异率成人＞10%；儿童＞13%。每日检查 PEF两次（2周以上），每次检测3次，取最高值，达到以上变化。计算方法：首先计算每日PEF昼夜变异率，为（高值-低值）÷[1/2（高值+低值）]；此后计算平均每日PEF昼夜变异率，为连续7天每日PEF变异率之和÷7。

对于哮喘的诊断，2014年版GINA的更新充实了较多诊断方法，在此摘录部分。

1.采用药物不同，诊断标准有不同。应用乙酰甲胆碱、组胺FEV1下降≥20% ，应用高渗盐水FEV1≥15%即可诊断。

2.激发试验阳性或2次就诊间成人FEV1下降＞10%或＞200 ml。

3.4周抗炎治疗后，成人 FEV1升高＞12%或增加＞200 ml（或PEF日变异率＞20%）。

4.平均PEF日间变异率＞10%（PEF应1天2次测定，且持续时间＞2周）。

由以上诊断标准可知，2014年版GINA提供了更多哮喘诊断方法，更贴近临床。若患者在发病初始未被诊断，随着进程，可根据症状、体征、实验室辅助检查变化诊断。对于无肺功能检测的偏远地区医院，可通过观察患者病情变化诊断疾病，便于基层医院医师掌握。

2014年版GINA更新：评估与控制

周新教授 ：此版GINA对哮喘病情的评估更重视患者整体的症状和生活质量的改善，对哮喘病情的评估包括症状控制与未来风险因素、治疗反应和评估合并症。

其中更加强调从全面控制症状和未来风险这两方面综合评估哮喘患者是否达到控制。

为了达到以上目的，此版GINA更强调了首选联合治疗（ICS +LABA）的重要性，中重度哮喘患者可以通过联合治疗的方法达到既控制症状、也降低未来风险的目的，从而改善哮喘患者的预后。

此版 GINA 更新也提出了评估未来发作风险的重要性，应详细询问患者病史，评估用药依从性和治疗疗效。患者所处环境是否会诱发哮喘发作、ICS应用剂量是否足够、有无规范应用药物均是应多方面评估的内容。

陈萍教授：此版GINA对评估部分进行了较多更新，内容涉及哮喘的诊断、治疗等。若患者对治疗反应不佳或为难治性哮喘，则应重新评估疾病诊断是否正确。

需要进行的评估治疗问题包括：记录患者目前的治疗阶段、ICS应用剂量是否足够、有无规范应用药物。观察吸入技术、评估依从性和副作用、检查患者的书面哮喘行动计划 、询问患者的态度及其哮喘和药物治疗的目标。

由于医患沟通不充分、患者教育不足等因素，很多哮喘患者并未意识到哮喘是 一 慢性疾病，需 要像高血压、糖尿病一样长期、个体化用药控制。

虽然部分患者在疾病控制后可以按需使用缓解药物或停药，但更多病情较重的哮喘患者仍需坚持 用药，否则对疾病有害无利。

金美玲教授：此 版GINA更新对评估部分进行了较多更新，内容涉及哮喘的辅助检查、诊断、治疗等。

若患者对治疗反应不佳或为难治性哮喘，则应重新评估以下问题，包括疾病诊断是否正确，患者用药技术及依从性是否良好，是否存在其他需治疗的疾病合并症（如鼻窦炎、阻塞性睡眠呼吸暂停综合 征、胃食管反流病）等。

此外，采用哮喘控制测试（ACT）评分或哮喘控制调查问卷（ACQ）可以帮助评估患者的疾病严重程度及控制情况。

2014年版GINA更新：治疗

金美玲教授：对患者进行充分评估后即可开始治疗，此版GINA更新强调了初始治疗应根据患者病情严重程度而定，让临床医师可以采用更灵活的治疗策略，病情重的患者可以不接受升级治疗，而直接接受更高级别药物治疗，让患者病情更易得到控制，也提高患者对治疗的依从性和信心。

分级治疗策略强调了ICS及ICS+LABA联合治疗的重要性，很多患者在接受ICS+LABA治疗后病情即可得到很好的控制。在治疗后应注意患者治疗反应，以便及时调整方案，控制症状。

陈萍教授：哮喘是慢性气道炎症性疾病，抗炎治疗应该是持续的、长期的，但也应根据患者病情

及时调整。

升级和降级治疗是贯穿于 2014 年版 GINA更新中的内容，在实施目前治疗方案后，若患者哮喘未获控制，则需要升级治疗。若患者哮喘控制维持至少3个月，则应逐渐减少药物剂量降级治疗，目的是将治疗药物降至能够维持控制的最低水平。

GINA 更新中指出 3种不同的升级方案。

1.持续升级治疗（至少2~3月）：对起始治疗无应答，且证明症状与哮喘相关、吸入技术和依从性良好，已关注到可改善危险因素的患者。

任何升级治疗均应被视为一个治疗试验，并在2~3个月后评估治疗应答。如果没有应答，治疗应降至之前的水平，并考虑替代治疗或转诊。

若患者病情未达到控制，需维持升级治疗方案至少3个月，随后对病情进行评估，是否可以降级治疗。

2.短期升级治疗（1~2周）：若患者合并病毒感染，或处于季节性过敏原暴露时较多的环境或季节，病情加重，可以短期内增加维持治疗的ICS剂量1~2周。

3.每日调整：这是既往GINA中未专门提出的升级方案，在继续维持剂量的治疗下，患者根据其症状，每日调整ICS/福莫特罗按需治疗剂量的次数。其维持升级治疗时间更短。

此版GINA更新也对降级治疗进行了细化，当哮喘症状得到了良好控制，肺功能已稳定3个月或以上，则考虑降级治疗（证据D）。

如果患者存在急性加重的危险因素或固定的气流受限，无严密监管下不能降级治疗。选择适当的时间（无呼吸道感染、患者不旅行、没有怀孕）降级治疗。

采用的每级治疗均作为治疗试验，在此过程中监测患者记录他们的哮喘持续状态（控制症状、肺功能和风险因素），提供明确的指示；提供书面哮喘行动计划，确保患者有足够的药物，在必要的时候恢复其之前的剂量；监测症状和（或）PEF，并安排随访（证据D）。

过去认为达到并维持哮喘控制至少3个月后可以减去 ICS 剂量的50%，而新GINA目前认为间隔3个月降低ICS剂量25%~50%，对于大多数患者是可行和安全的（证据B）。对于接受第5级治疗的患者，降级治疗应先减少口服糖皮质激素（OCS）剂 量，维持高剂量 ICS +LABA。使用痰检查结果指导的方法降低OCS剂量，隔日OCS治疗，采用高剂量ICS替代OCS。

周新教授：从疾病本质而言，维持哮喘治疗的时间应坚持长一些，只有坚持长时间治疗才能达到哮喘症状控制，使炎症反应得到明显降低，也减少未来发作风险。因此对于哮喘患者，不应急于降级治疗和停药，在哮喘未控制或控制不足时应迅速升级治疗。

2014年版GINA更新结合最新循证证据，强调对患者进行正确评估和临床风险，评估危险因素（包括过敏原、用药依从性）等，合理治疗以取得临床症状的控制、降低未来风险。更强调了患者应首选联合治疗，推荐患者接受ICS+LABA联合治疗方案，相信随着循证医学证据不断积累和指南不断更新，更多患者将从规范、个体化的哮喘治疗中获益。

(来源：专家共话GINA哮喘诊治理念变迁中国医学***报)