【转帖】中国人群上尿路尿路上皮癌新进展

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北大泌尿所在近年来对中国人群上尿路尿路上皮癌进行了系列研究，在国际上提出了多个具有中国特色的创新观点和新理念，发表了一系列的高水平SCI文章。具有重要的临床指导意义。下面对相关的进展进行总结，共同道及患者参考。

                                                                         ----北大泌尿所 李学松 周利群

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma, UTUC)指发生于肾盂及输尿管的尿路上皮恶性肿瘤，约占全部尿路上皮癌的5-10%[1][2]。由于受到含马兜铃酸中草药的影响[3]，中国人群UTUC具有与西方人群不同的发病机制、流行病学特点、肿瘤特征及预后因素，作者结合本中心UTUC诊疗经验，综合分析近年的相关文献，探讨UTUC诊疗新进展。

• 病因学及流行病学分析
  
  

传统观点认为，UTUC发生同膀胱癌类似，与职业性芳香胺类物质(如联苯胺和β-萘等)接触史密切相关。通常而言，引起这种职业性的UTUC暴露时间平均约为7年，且即便终止暴露，仍有长达20年的潜伏期[4][5]。近年来，因为职业性保护的日益完善和芳香胺类物质的逐步禁用，由上述原因导致的UTUC正在逐年下降。UTUC的另一个重要病因为马兜铃酸类物质接触史。就中国人群而言，UTUC的发生主要同含有马兜铃酸类中草药的使用相关[3]。马兜铃酸同DNA片段特异性结合后会形成马兜铃酸-DNA加合物，可引起p53基因139号密码子的突变而导致肿瘤的发生[4][6][7]。

基于上述特点，中国人群UTUC具有独特的流行病学特征。同西方国家相比，我国UTUC以女性患者为主，输尿管肿瘤与肾盂肿瘤发病率基本持平，且UTUC患者往往合并慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD)。在本中心十年785例UTUC回顾性研究中，女性患者约占55.4%，输尿管肿瘤比例约为47.3%，CKD的患病率为58.6%，在70岁以上人群组则高达70.8%[8][9]。只有从病因上认识UTUC，才能更好的对这一疾病进行诊治。

二、肿瘤特征

上尿路尿路上皮癌的肿瘤特征大体上同膀胱尿路上皮癌相似。肿瘤分期目前主要参照UICC 2009版进行判定[10]，有趣的是在部分研究中，将T3a期和T3b期UTUC进行比较，发现后者更容易出现肿瘤进展及膀胱肿瘤复发[11][12]，故作者推荐临床病理应对T3期UTUC进行更详细的分期评估，以更好的判定预后。肿瘤分级目前国际上主要采用WHO 2004版分级评价标准，将UTUC分为：**状瘤，低度恶性倾向的尿路上皮肿瘤，低级别尿路上皮癌，高级别尿路上皮癌。目前而言，国内大多数医院并未完全弃用1973版分级系统。本中心的做法是针对每一例UTUC肿瘤同时进行两套分级评价。

中国UTUC人群在临床肿瘤特征上也颇具特点。同西方人群相比，中国UTUC人群具有更高的肿瘤分级，相对较低的肿瘤分期，女性患者相对男性患者肿瘤恶性程度较低等[9] [13-15]，上诉特点与巴尔干地区肾病所致UTUC具有相似性[16]。结合2002年1月至2010年12月本中心729例UTUC患者临床资料，我们发现男性(HR=1.898, p=0.001)，非**状肿瘤(HR=3.249, p<0.001)< span="">，高级别肿瘤(HR=5.007, p<0.001)< span="">术前合并同侧肾积水(HR=4.768, p<0.001)< span="">，原发肿瘤位于肾盂(HR=2.620, p<0.001)< span="">，单发肿瘤(HR=1.639, p=0.028)为肿瘤浸润肌层的***危险因素。男性（HR=2.132, p<0.001< span="">），原发肿瘤位于肾盂（HR=3.466, p<0.001< span="">），单发肿瘤（HR=2.532, p=0.001），非**状肿瘤（HR=3.274, p<0.001< span="">），高级别肿瘤（HR=3.019, p<0.001< span="">）为非器官局限性肿瘤(≥pT2，pN+ 或 G3)的***危险因素。高龄（HR=1.047, p<0.001< span="">），非**状肿瘤（HR=25.192, p<0.001< span="">），术前合并同侧肾积水（HR=1.689, p=0.024），尿细胞学阳性（HR=1.997, p=0.006）为肿瘤G3分级的***危险因素。利用上述资料，我们同时构建了可信度较高的针对中国UTUC人群肿瘤恶性程度的预测模型[9]。

三、治疗方式

由于上尿路尿路上皮癌呈多中心性生长，且单纯病灶及周围尿路上皮切除术后残余肾盂或输尿管组织肿瘤复发率极高，患侧肾输尿管全长+膀胱袖状切除一直为UTUC治疗的金标准手术方式[17][18]。传统意义上的开放手术一般采用经腰切肾及下腹部切输尿管+部分膀胱双切口，创伤相对较大。1991年Clayman首次应用腹腔镜行肾输尿管全长切除术开始[19]，这一术式被临床广泛应用，虽手术入路，输尿管末端处理，标本取出方式等不尽相同，但腹腔镜手术创伤较小，且安全性及疗效均被广泛认同。目前国内多采用经腹膜后入路切除患肾并分离输尿管，再应用开放或者内镜方式进行输尿管及膀胱袖状切除术进行UTUC的治疗。本中心从2010年起开展经腹腔入路完全腹腔镜肾输尿管全长切除术[20]，目前技术已较成熟。本中心近期正在开展完全腹膜后入路肾输尿管全长切除+膀胱袖状切除术，技术已基本成熟。肿瘤的综合治疗方面，目前已经在开展多中心以顺铂为基础的肿瘤术后辅助化疗研究[21]，但因为化疗药物本身所具有的毒性，其疗效仍然饱受争议。

四、预后

同膀胱肿瘤类似，UTUC患者预后需同时关注肿瘤特异性生存及膀胱肿瘤复发两方面内容。依据西方人群研究，肿瘤是否浸润肌层从很大程度上决定了UTUC患者术后生存：5年肿瘤特异性生存率对于pT2和pT3期肿瘤小于50%，而对于pT4期则小于10%[22][23]。此外，高龄、长期抽烟、淋巴结转移、切缘阳性及原发肿瘤位于输尿管均为生存较差的预后影响因素[24-30]。

中国UTUC人群在预后方面同样具有自身特点。虽发病率较男性患者高，中国女性UTUC患者具有相对较好的肿瘤分化及预后[13][14]。在膀胱肿瘤复发方面更是具有显著的特征。本中心438例UTUC患者的回顾性研究中，UTUC根治术后，中位随访期45月内，共有135例(30.8%)出现了膀胱肿瘤的复发，中位复发时间为15月，且在复发时间上具有明显的两个高峰，分别位于术后4-6月(早期复发)及17-19月(晚期复发)。低肿瘤分级(G1 or G2, HR=1.724, p=0.001)，肿瘤多中心发生(HR=1.586, p=0.017)，合并原位癌(HR=2.601, p=0.012)以及原发肿瘤位于输尿管下段(HR=1.596, p=0.012)为UTUC术后膀胱复发的***危险因素[31]。肿瘤播散学说及多中心癌野理论为目前公认的UTUC术后引起膀胱复发的学说，前者指游离的肿瘤细胞可定植在尿路上皮的任何位置而发展成为新发肿瘤；后者指整个尿路上皮受到致癌因素的影响，在基因层面失去对正常生长的调控，可在不同部位出现新发肿瘤。在我们的研究中，合并原位癌同膀胱肿瘤晚期复发相关(p=0.003)，故推测UTUC术后早期复发多由游离肿瘤细胞播散所致，而晚期复发则多与各种致癌因素导致的尿路上皮基因突变相关。

综上所述，作为尿路上皮癌的重要组成部分，中国上尿路尿路上皮癌人群具有独特的发病机制及临床特征：受含马兜铃酸中草药的影响，中国UTUC人群女性发病率较男性高，但肿瘤恶性程度相对较低，且具有较好的预后。肾输尿管全长切除+膀胱袖状切除仍为该疾病治疗的首选方式。

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