抗肿瘤药物相关的药物肝损伤

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抗肿瘤药物所致DILI的发病率和主要机制

抗肿瘤药物的DILI机制主要与年龄、性别、遗传易感性、既往存在的肝病、肝脏肿瘤、放疗、伴随用药、免疫攻击（败血症）、血流灌注（色素符合）等因素相关。目前比较公认的产生机制为3步模型--步骤1：最初的细胞损伤，包括直接细胞应激、线粒体抑制或代谢异常、特异免疫反应；步骤2：线粒体功能损伤；步骤3：细胞凋亡及细胞坏死。期间，坏死的肝细胞释放炎症因子，发生炎症反应，循环作用**步骤1~3，形成炎症级联放大，并进一步促进调节肝细胞死亡通路。

不同化疗药物或不同剂量所致肝脏损伤的发病率亦不一样，如吉西他滨、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷所导致的肝脏损伤高达25%~85%，有些化疗药物则在高剂量时出现，如甲氨蝶呤、顺铂、紫杉醇等。多种化疗药物组成的联合方案可导致更多的肝损伤。结直肠癌肝转移患者在接受术前氟尿嘧啶联合奥沙利铂或伊立替康的联合化疗方案新辅助化疗时，有58%的患者存在至少1种肝损伤形式。抗微管药物多西他赛联合DNA合成酶类抑制剂（卡培他滨或吉西他滨）时致使DILI的发病风险增加2.47倍。另外，抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂（TKI）所致肝损伤在10%以上，帕唑替尼、尼洛替尼、拉帕替尼等所致肝损伤甚至高达50%~65%。截止2012年6月，14种已批准的TKI中，拉帕替尼、帕唑替尼、舒尼替尼因肝毒性，已被FDA加入黑框警告。

抗肿瘤药物所致DILI的防止

预防和化疗期间的早期干预

预防抗肿瘤药物所致DILI时，医师需熟悉所用抗肿瘤药物用药指征或联合方案的肝脏毒性，原则上需要掌握：①尽可能避免有肝毒性的药物联合应用；②对有肝脏基础疾病的高危人群慎重选用肝毒性药物；③对于既往治疗后出现肝损伤的患者应根据肝损的程度调整所用的药物及其剂量；④化疗期间和化疗后密切监测肝功能，一旦出现肝功能异常及时停用相关药物并积极护肝治疗。

临床实践中，要有预防大于治疗的理念。国内一项有关天晴甘美预防化疗所致肝脏毒性的临床研究（MAGIC-301）的初步结果显示：预防用药使肝功能异常率降低了15%，且可获得更好的临床获益和经济获益。预防使用抗炎药（阿司匹林）降低了41%的肝癌发病风险和51%的慢性肝病死亡风险。在化疗过程中，DILI发生早期进行干预是很有必要的，可参考药物警戒定律，即Hy’s 定律，包括以下三个方面：①药物导致肝损伤，通常表现为ALT和AST升高 > 3 × ULN；②少数患者会出现总胆红素 > 2 × ULN， 但无胆道阻塞、胆囊或胆道疾病及肿瘤引起的ALP增高等；③没有其他原因可以解释转氨酶和胆红素的同时升高。

有关化疗药物性DILI的停药基本原则，可参照FDA 2013年DILI指南中有关临床试验中的基本停药原则：ALT或AST>8×ULN；ALT或AST>5×ULN，持续2周；ALT或AST>3×ULN，且总胆红素>2×ULN或INR >1.5；ALT或AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐，右上腹痛或压痛，发热，皮疹和（或）嗜酸性粒细胞>5%。

治疗原则

抗肿瘤药物所致DILI的治疗主要包括以下几个方面：①应及时按停药标准停用肝损伤药物；②适当应用保肝药物：首选NAC，也可应用GSH、甘草甜素、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸等；③必要时加用糖皮质激素；④必要时进行血浆置换；⑤必要时肝移植。

总之，DILI的发生率在实际临床实践中远远高于文献报道，在传统抗肿瘤药物的应用中，DILI是常见的不良事件，而新一代分子靶向药物诱发的DILI亦不容小觑。在临床实践中，需要我们把握Hy’s定律，谨慎排他诊断，并探索新的敏感标志物，严格掌握防止和停药原则，做到防患于未然。

（来源：国际肝病  ）