脊髓损伤后肢体痉挛神经机制的研究进展

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肢体痉挛是脊髓损伤的常见并发症，它的特点是肌张力增高、躯体反射亢进和伴有严重疼痛的肌肉痉挛，通常在肌肉拉伸和皮肤**之后产生。适度的痉挛对机体有益，但如果痉挛不能维持在恒定的低水平而发展为痉挛状态，会导致患者肢体酸胀、疼痛，关节挛缩、畸形，行走困难和会阴清洗困难，成为影响患者日常生活的重要原因。

据报道，在急性脊髓损伤患者中约有12%～37%的患者患有痉挛，而病程超过一年的慢性脊髓损伤患者肢体痉挛发生率达65%～78%。40%的患者因痉挛而影响脊髓损伤的康复治疗，其中25%以上系严重痉挛。肢体痉挛不仅影响了病情的恢复和日常生活，而且影响了患者的心理健康，轻生的事件屡有发生。而目前临床上仍无确切有效的治疗痉挛的办法，只能采取对症处理以减轻痉挛症状。所谓对症处理就是用以GABA受体激动剂为原理的肌肉松弛剂以及物理治疗等来减轻肌肉痉挛。

一些药物的应用虽然会抑制痉挛，但可导致运动控制能力的下降。对于用肌松剂和物理治疗无效者，只有采取神经切除(neurotomy)、脊神经根切断(rhizotomy)、肌肉切除(myelotomy)、脊髓切除(cordectomy)等极端残酷的手段方能解除肢体痉挛，而且远期疗效并不确切，有复发甚至加重病情的风险。脊髓损伤后的肌痉挛疗效欠佳，究其原因是对其发生的神经机制认识不清，甚至被谬误的理论所误导。

脊髓损伤后肢体痉挛发生的神经机制—相关研究现状和发展动态

所谓肢体痉挛，就是肢体多关节的屈肌和伸肌同时发生强直的结果。要在根本上解决肢体痉挛问题，就要解决为什么会发生多关节的屈肌和伸肌强直，即脊髓损伤后发生肢体痉挛的神经机制。目前，关于脊髓损伤后发生肌痉挛的神经机制主要由以下3种假说。

脊髓上结构对前角运动神经元的抑制作用受到阻滞

传统的理论认为脊髓上结构，主要是运动皮质、脑干网状结构、红核、前庭核等，形成支配脊髓的神经纤维主要对脊髓运动神经元起到抑制作用。一旦脊髓损伤，皮质脊髓束、红核脊髓束、前庭脊髓束和网状脊髓束的下行神经纤维受损，就减弱甚至阻滞了其对损伤下端脊髓前角运动神经元的抑制作用，因而造成肢体痉挛。也有认为肌痉挛主要源于反射过程中中枢抑制作用的减弱，同时也存在中枢兴奋作用的增强。

但脊髓上结构对前角运动神经元的抑制作用受到阻滞假说不能解释如下现象:
(1)如果脊髓上结构对脊髓运动指令性信号都是抑制性的，如何驱动肢体的运动呢?应该是包含兴奋性和抑制性两种。
(2)脊髓损伤后肢体痉挛的发生率是随着时间延长而升高的。
(3)一般认为脊髓损伤后，局部神经细胞释放谷氨酸等神经递质，通过活化NMDA受体而引起继发性损伤。继发损伤引起坏死的神经细胞再次释放谷氨酸，引起继发损伤的连锁反应。长时间继发损伤被认为是损伤后脊髓功能丧失的主要因素。但是这种继发性损伤发生在灰质，对白质几乎无影响(图1)。

图1.png

而脊髓上结构形成的支配脊髓的下行传导束如皮质脊髓束、红核脊髓束、网状脊髓束都存在于脊髓周围的白质中。而且脊髓上结构神经元对下位脊髓神经元的调节有抑制性的，也有兴奋性的，为什么脊髓损伤后仅仅选择性地伤及抑制性神经纤维，而保留兴奋性神经纤维，从而导致损伤下段脊髓前角运动神经元兴奋性增高呢?

牵张反射过度活动而导致的肌紧张度异常增加假说

既往认为:肢体痉挛是由于牵张反射过度活动导致的肌紧张度异常增加而形成的综合征，通常发生在下行运动传导束损害过程中。这种理论认为骨骼肌肌梭的梭内肌接受脊髓前角γ运动神经元的支配，梭内肌螺旋状感受器对肌肉的牵张非常敏感。当肌肉由于被动牵拉或者兴奋γ运动神经元引起梭内肌收缩时，神经信号通过感受器的传入神经，经脊神经后根把冲动传入脊髓灰质，与脊髓前角α及γ运动神经元构成兴奋性突触联系，再由α运动纤维传出，引起骨骼肌收缩。快速传导的Ia纤维由肌肉核囊、核链初级末梢向中枢系统传导动作电位，对张力**也有反应，它们通过Ⅱ类纤维向心传导动作电位。因此这些神经元可以激活伸肌或者屈肌，并且同时抑制它们各自的拮抗肌。现代研究对此理论支持的证据之一是有人采用脊髓背根切除技术，可部分缓解脑瘫患儿的肢体痉挛。也有人电**背根神经可以阻止和部分缓解脊髓损伤造成的肢体痉挛。

但是牵张反射过度活动而导致的肌紧张度异常增加的假说并不是造成脊髓损伤后肢体痉挛的神经机制。脊髓损伤后，远离损伤阶段的脊髓组织，如:腰膨大及其支配关系完好保留。由梭内肌螺旋状感受器传入神经异常导致前角运动神经元兴奋异常也是证据不足。之所以切除背根神经后能够减轻肢体痉挛，可能是背根神经进入到脊髓后角，支配同侧中间神经元。脊髓损伤后再生的神经纤维也与CPG的中间神经元形成突触。两种突触前神经纤维在中间形成汇聚，改变了原来中间神经元的兴奋性。此刻，如果切除背根神经，就可以降低中间神经元的兴奋性，从而改善同侧肢体的痉挛。

上述两种假说存在共同缺憾是:
(1)早期应用的电生理技术较为原始，影响因素较多，容易造成对结果的误判。
(2)早期资料多来自低等啮齿类动物，而啮齿类动物脊髓损伤后发生肢体痉挛的概率很小。
(3)更重要的是，早期研究没有考虑到存在脊髓内的中枢模式发动机(CPG)环路。脊髓损伤后，支配损伤下段脊髓组织内CPG的神经异常或错配可能是造成肢体痉挛的主要因素。

脊髓局部神经支配的改变导致支配肌肉发生痉挛

总结了前人的工作后，Noth提出脊髓局部神经支配的改变导致支配肌肉发生痉挛的假说。他认为脊髓局部病变如:
(1)脊髓中间神经元兴奋性发生改变；
(2)受体敏感性增强；
(3)由于神经出芽形成的新突触，容易导致肌肉痉挛。

他认为尤其是第三个改变，可以解释偏瘫或截瘫患者长时间肌痉挛的发展和持续过程。Noth的假说与本前期研究和分析结果相一致。作者认为再生的神经纤维与不同种类的CPG中间神经元发生错误支配是形成肌肉强直的关键因素，但需要进一步的实验证据证明。

中枢模式发动机(CPG)

中枢模式发动机也称作单元发生器(UBG)，原始定义为产生重复和节律输出，并产生节律行为的神经环路。是最近数年与基于环路理论发展起来诠释运动节律的神经环路模式。最简单的中枢模式发动机神经环路模型由不同的运动单元所构成，而每个运动单元则由兴奋性中间神经元(EINS)、抑制性中间神经元(IINS)和运动神经元(MNS)组成。

当支配屈肌远动单元的兴奋性中间神经元兴奋时，驱动运动神经元，导致屈肌收缩。同时，兴奋性中间神经元也支配同一单元的抑制性中间神经元，后者则作用于同一关节平面的伸肌远动单元，使其发生相应响应性变化。这种保证屈肌和伸肌协调运动的神经环路就构成了脊髓内中枢模式发动机的初级环路。当然上一关节运动单元兴奋性中间神经元和抑制性中间神经元也作用于下一关节的运动单元，协调同一肢体不同关节的运动。

支配双侧肢体、躯干和肢体、上肢和下肢的CPG环路在脊髓内相互作用，从而形成了双侧肢体和躯干、下肢和上肢协调运动的复杂神经环路。这种双侧肢体和躯干、下肢和上肢协调运动在脊髓平面的神经环路就已经形成，表现在低等动物去大脑后仍然可以行走，也就是说肢体的协调运动可以不受意识支配。但是这些协调运动必须接受脊髓上结构，尤其是大脑皮层的支配。如眼睛看到前面道路有障碍，经过分析后，大脑做出绕行、迈过或者停止的决定，命令通过下行神经纤维束到达脊髓不同平面，肢体就会协调地执行大脑的决定。

电生理技术的巨大进步为研究脊髓损伤后造成的肌痉挛发生的神经机制奠定了技术基础

多通道在体神经胞外记录技术是一种新兴的电生理研究方法，是研究大脑复杂神经活动的重要手段之一。本院购买的96通道胞外记录系统，可在自由活动的或者麻醉的动物脑内进行实时记录研究。

对比以前单电极的胞外记录方法，该技术的优点主要如下:
(1)采集信息量大，它能同时观察、记录同一脑区内几十、上百个神经元的活动状况，极大的提高了电极记录采样的效率，可作为分析群体神经元在网络水平编码机制的有力工具。它可以同时记录多至6个不同脑区的神经元的电活动情况，每个电极具有同时记录区域内15个不同神经元的电频率等电生理特征。改变了单电极只能记录一个脑区的缺点，是神经回路研究的重要工具。

(2)分析功能强大，同步发展的计算机软件，使动作电位的记录达到了40kHz，从而使电信号的记录采样更加精准。另外，分析软件的进步，可以在记录的同时快速分析和处理多个电极采集的信号，使得分析的效率大为提高，结论更加可靠。

结论

基于电生理理论、CPG模型和Noth的假设，作者提出下面因素可能是造成脊髓损伤后肢体痉挛的假说:

假说之一:脊髓上结构支配脊髓环路的神经元兴奋性或者传导频率发生变化。

多种损伤因素造成的皮质脊髓束、网状脊髓束和红核脊髓束等下行通路神经轴突发生不同程度的损伤，改变了上位神经元和被其支配的脊髓下段中间神经元的兴奋性，并表现在神经冲动发放频率的变化上。

假说**:错误再支配的形成。

损伤下段脊髓再生的神经纤维与CPG单元和环路中的不同环节发生错误的再支配。中枢神经存在再生能力，有报道认为脊髓损伤后1年，红核脊髓束神经纤维仍具有再生能力。不同性质的再生神经纤维与中间神经元形成再支配可能改变中间神经元的兴奋性，从而改变其所支配的屈肌、伸肌的协调性以及上下位关节运动的协调性，进而引发肢体痉挛。而且背根神经纤维和错配的再生神经纤维可能在脊髓灰质LaminaⅢ～Ⅴ中间神经元出现汇聚，这种会聚可能诱发或则加重肌肉痉挛的发生。对这两种假说的验证，将在今后的研究工作中逐步开展。

(来源：中国矫形外科杂志 )